Uno studio di fase II su nivolumab con ipilimumab e cabozantinib in pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma a cellule renali non trattate

Criterio di inclusione

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF)
2. Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
3. Età ≥18 anni
4. Aspettativa di vita > 12 settimane
5. Asintomatici e senza steroidi per almeno 10 giorni tranne i pazienti: che presentano sintomi lievi da malattia intracranica che non influiscono sul loro stato di prestazione
6. Terapie precedenti per carcinoma a cellule renali metastatico extracranico purché non includessero inibitori anti-CTLA-4 o cabozantinib o MET

7. Pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico istologicamente confermato e almeno una lesione bersaglio intracranica misurabile per i quali sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   - Precedentemente non trattato o progressivo dopo precedente terapia locale (limitato a SRS e chirurgia)

   • Terapia locale immediata clinicamente non indicata o paziente non idoneo a ricevere terapia locale immediata.
   • Da 5 mm a 30 mm, come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto.

8. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi essenziali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (C1D1)

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/µL
   • Conta dei globuli bianchi (WBC) >2500/µ -- Conta dei linfociti ≥500/µL
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL;
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Albumina sierica ≥2,8 g/dl
   • Bilirubina totale ≤1,5×limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione:

   Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 × ULN.

   - Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN).

   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • Fosfatasi alcalina ≤5×ULN in pazienti con metastasi ossee documentate.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault: Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g.
9. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci (vale a dire, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [<1% per anno] se usato in modo coerente e corretto) e di continuare il suo uso per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di Cabozantinib e Nivolumab
10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (vedere Appendice 5)
11. INR e aPTT ≤1,5×ULN entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio 12. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.

Criteri di esclusione

1. Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono interventi locali immediati come craniotomia o SRS o radiazioni dell'intero cervello.
2. Pazienti che richiedono interventi chirurgici o radioterapici immediati per lesioni extracraniche.
3. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.

4. Richiesta di una dose di corticosteroidi nei 10 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio con le seguenti eccezioni

   - Possono essere inclusi pazienti sintomatici che hanno un uso stabile o in diminuzione di corticosteroidi negli ultimi 10 giorni

5. Pazienti con malattia leptomeningea.

6. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia e la terapia ormonale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

   • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
   • Terapia a base di erbe >1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)
7. Partecipazione attuale, recente (entro 3 settimane dalla prima infusione di questo studio) o pianificata a uno studio sperimentale sui farmaci.
8. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤1 ad eccezione dell'alopecia.
9. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; >Bambini A cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.
10. Pazienti con leucemie acute, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio.
11. Pazienti in gravidanza, allattamento o allattamento.
12. Ipersensibilità nota agli anticorpi umani ricombinanti.
13. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica secondaria a impianto di metallo e allergia al contrasto al gadolinio.
14. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

15. Storia di malattia autoimmune, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi,

    Granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite o glomerulonefrite con la seguente eccezione:

    • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei
    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA), la malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%).
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)

16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace con la seguente eccezione

    -È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .

18. Storia di infezione da HIV o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C con la seguente eccezione:

    • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
19. Tubercolosi attiva.
20. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
21. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1.

22. Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 con la seguente eccezione.

    - I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.

23. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

    - La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio e almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

24. Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. punto

    ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] ≤ 10 mg/mL, ecc.).

25. Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane