Nivolumab 与 Ipilimumab 和 Cabozantinib 在未经治疗的肾细胞癌脑转移患者中的 II 期研究

纳入标准

1. 签署知情同意书 (ICF)
2. 遵守研究方案要求的能力和意愿
3. 年龄≥18岁
4. 预期寿命 >12 周
5. 无症状且停用类固醇至少 10 天，以下患者除外：颅内疾病有轻微症状但不影响其体能状态
6. 颅外转移性肾细胞癌的先前治疗，只要不包括抗 CTLA-4 或卡博替尼或 MET 抑制剂

7. 经组织学证实的转移性肾细胞癌和至少一处可测量的颅内靶病灶且满足以下所有标准的患者：

   -先前未治疗或在先前局部治疗后进展（仅限于 SRS 和手术）

   • 临床上未指示立即局部治疗或患者不适合接受立即局部治疗。
   • 5mm 至 30mm，由增强 MRI 确定。

8. 足够的血液学和基本器官功能，由首次研究治疗 (C1D1) 前 14 天内获得的以下实验室结果定义

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500 个细胞/µL
   • 白细胞 (WBC) 计数 >2500/µ -- 淋巴细胞计数 ≥5​​00/µL
   • 血小板计数 ≥ 100,000/µL；
   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 血清白蛋白≥2.8g/dl
   • 总胆红素≤1.5×正常上限（ULN），以下情况除外：

   可以入组血清胆红素水平≤3×ULN 的已知吉尔伯特病患者。

   - 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 正常值上限 (ULN) 的 3 倍。

   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 倍正常值上限 (ULN)。
   • 有记录的骨转移患者的碱性磷酸酶≤5×ULN。
   • 血清肌酐 ≤ 1.5x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 40mL/min（≥ 0.675mL/sec）：男性：（140 - 年龄）x 体重（kg）/（血清肌酐 [mg/dL] × 72）女性：[（140-年龄）x体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）]×0.85
   • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白 ≤ 1 g。
9. 对于有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者，（患者和/或伴侣）同意使用高效的避孕方式（即失败率低 [<1% per年]当持续和正确使用时）并在卡博替尼和纳武单抗最后一剂后继续使用至少 12 个月
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 2（见附录 5）
11. 研究登记前 7 天内 INR 和 aPTT ≤1.5×ULN 12. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或 ≤ 1 级 CTCAE v5，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。

排除标准

1. 有症状的脑转移需要立即进行局部干预，例如开颅手术或 SRS 或全脑放疗。
2. 颅外病变需要立即手术或放疗干预的患者。
3. 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗或 4 周内接受任何其他放射治疗。 在研究治疗的第一剂给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。

4. 在给予第一剂研究药物之前 10 天内需要皮质类固醇剂量，但有以下例外情况

   - 可能包括在过去 10 天内皮质类固醇使用稳定或减少的有症状患者

5. 软脑膜病患者。

6. 任何批准的抗癌治疗，包括在研究治疗开始前 4 周内的化疗和激素治疗；但是，以下是允许的：

   • 激素替代疗法或口服避孕药
   • 第 1 周期第 1 天前 1 周以上的草药治疗（用作抗癌治疗的草药治疗必须在第 1 周期第 1 天前至少 1 周停止）
7. 当前、近期（本研究首次输注后 3 周内）或计划参与实验性药物研究。
8. 除脱发外，先前抗癌治疗的 AE 尚未解决至 ≤1 级。
9. 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎； >Childes 肝硬化；脂肪肝;和遗传性肝病。
10. 患有急性白血病、加速/母细胞期慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤的患者。
11. 怀孕、哺乳或哺乳期患者。
12. 已知对重组人抗体过敏。
13. 无法接受继发于金属植入物和钆造影剂过敏的 MRI。
14. 无法遵守研究和后续程序。

15. 自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成，

    韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎，但以下情况除外：

    • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件。
    • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件
    • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现

    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)，疾病在基线得到良好控制，仅需要低效局部类固醇（例如，氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、二丙酸阿氯米松0.05%)。
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）

16. 特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据，但以下情况除外

    -允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎的病史。

17. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症.

18. HIV 感染史或活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染史，但以下情况除外：

    • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测阴性和抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测阳性）符合条件。
    • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
19. 活动性肺结核。
20. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
21. 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染迹象或症状。

22. 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过口服或静脉注射抗生素，但以下情况除外。

    -接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件。

23. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗

    - 只应在流感季节（大约十月至三月）接种流感疫苗。 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究期间的任何时间以及最后一次纳武单抗给药后至少 5 个月内，患者不得接受活的减毒流感疫苗（例如 FluMist）。

24. 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局部前列腺癌，或以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期、格里森前列腺癌分数

    ≤ 6，且前列腺特异性抗原 [PSA] ≤ 10 mg/mL 等）。

25. 预期寿命少于 12 周