En fase II-studie av Nivolumab med Ipilimumab og Cabozantinib hos pasienter med ubehandlet nyrecellekarsinom hjernemetastaser

Inklusjonskriterier

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF)
2. Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen
3. Alder ≥18 år
4. Forventet levealder >12 uker
5. Asymptomatiske og off steroider i minst 10 dager unntatt pasienter: som har milde symptomer fra intrakraniell sykdom som ikke påvirker deres prestasjonsstatus
6. Tidligere terapier for ekstrakranielt metastatisk nyrecellekarsinom så lenge det ikke inkluderte anti-CTLA-4 eller cabozantinib eller MET-hemmere

7. Pasienter med histologisk bekreftet metastatisk nyrecellekarsinom og minst én målbar intrakraniell mållesjon der alle følgende kriterier er oppfylt:

   - Tidligere ubehandlet eller progressiv etter tidligere lokal terapi (begrenset til SRS og kirurgi)

   • Umiddelbar lokal terapi er klinisk ikke indisert eller pasienten er ikke en egnet kandidat til å motta umiddelbar lokal terapi.
   • 5 mm til 30 mm, bestemt ved MR med kontrast.

8. Tilstrekkelig hematologisk og essensiell organfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (C1D1)

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 celler/µL
   • Antall hvite blodlegemer (WBC) >2500/µ -- Antall lymfocytter ≥500/µL
   • Blodplateantall ≥ 100 000/µL;
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Serumalbumin≥2,8g/dl
   • Total bilirubin ≤1,5×øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak:

   Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤3×ULN kan inkluderes.

   - Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3x øvre normalgrense (ULN).

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x øvre normalgrense (ULN).
   • Alkalisk fosfatase ≤5×ULN hos pasienter med dokumenterte benmetastaser.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40mL/min (≥ 0,675mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen: Hanner: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin] xmg/dl. 72) Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.
9. For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % pr. år] når den brukes konsekvent og riktig) og å fortsette bruken i minst 12 måneder etter siste dose av Cabozantinib og Nivolumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2 (se vedlegg 5)
11. INR og aPTT ≤1,5×ULN innen 7 dager før studieregistrering 12. Gjenoppretting til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre AE(er) er klinisk ubetydelige og/eller stabile ved støttebehandling.

Eksklusjonskriterier

1. Symptomatiske hjernemetastaser som krever umiddelbare lokale intervensjoner som kraniotomi eller SRS eller helhjernestråling.
2. Pasienter som trenger umiddelbare kirurgiske eller stråleterapiintervensjoner for ekstrakranielle lesjoner.
3. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.

4. Krever kortikosteroiddose innen 10 dager før administrering av første dose studiemedisin med følgende unntak

   - Symptomatiske pasienter som har hatt stabil eller avtagende kortikosteroidbruk de siste 10 dagene kan inkluderes

5. Pasienter med Leptomeningeal sykdom.

6. Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi og hormonbehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling; men følgende er tillatt:

   • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
   • Urtebehandling >1 uke før syklus 1, dag 1 (urtebehandling ment som kreftbehandling må avbrytes minst 1 uke før syklus 1, dag 1)
7. Pågående, nylig (innen 3 uker etter første infusjon av denne studien), eller planlagt deltakelse i en eksperimentell medikamentstudie.
8. Bivirkninger fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad ≤1 bortsett fra alopecia.
9. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; >Childes A cirrhosis; fettlever; og arvelig leversykdom.
10. Pasienter med akutte leukemier, akselerert/blast-fase kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukemi eller ikke-sekretorisk myelom.
11. Pasienter som er gravide, ammer eller ammer.
12. Kjent overfølsomhet for rekombinante humane antistoffer.
13. Manglende evne til å gjennomgå MR sekundært til metallimplantat og Gadolinium kontrastallergi.
14. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.

15. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom,

    Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert
    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner

    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA), Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometondipropionatas 0,05 %).
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)

16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT) med følgende unntak

    -Historie om strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

17. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner .

18. Anamnese med HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon med følgende unntak:

    • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert.
    • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
21. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1.

22. Fikk oral eller IV antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1 med følgende unntak.

    - Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.

23. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien

    - Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien og minst 5 måneder etter siste dose nivolumab.

24. Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai Stage 0, prostatakreft med Gleason score

    ≤ 6, og prostataspesifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.).

25. Forventet levealder på mindre enn 12 uker