Et fase II-studie af Nivolumab med Ipilimumab og Cabozantinib hos patienter med ubehandlet nyrecellekarcinom hjernemetastaser

Inklusionskriterier

1. Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
2. Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen
3. Alder ≥18 år
4. Forventet levetid >12 uger
5. Asymptomatiske og off-steroider i mindst 10 dage undtagen patienter: som har milde symptomer fra intrakraniel sygdom, som ikke påvirker deres præstationsstatus
6. Tidligere behandlinger for ekstrakranielt metastatisk nyrecellekarcinom, så længe det ikke omfattede anti-CTLA-4 eller cabozantinib eller MET-hæmmere

7. Patienter med histologisk bekræftet metastatisk nyrecellecarcinom og mindst én målelig intrakraniel mållæsion, for hvilken alle følgende kriterier er opfyldt:

   - Tidligere ubehandlet eller progressiv efter tidligere lokal terapi (begrænset til SRS og kirurgi)

   • Øjeblikkelig lokal terapi er klinisk ikke indiceret, eller patienten er ikke en egnet kandidat til at modtage øjeblikkelig lokal terapi.
   • 5 mm til 30 mm, som bestemt ved MRI med kontrast.

8. Tilstrækkelig hæmatologisk og essentiel organfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (C1D1)

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500 celler/µL
   • Antal hvide blodlegemer (WBC) >2500/µ -- Lymfocyttal ≥500/µL
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL;
   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Serumalbumin≥2,8g/dl
   • Total bilirubin ≤1,5×øvre grænse for normal (ULN) med følgende undtagelse:

   Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤3×ULN, kan inkluderes.

   - Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN).

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN).
   • Alkalisk fosfatase ≤5×ULN hos patienter med dokumenterede knoglemetastaser.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40mL/min (≥ 0,675mL/sek) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen: Mænd: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin] × mg/dl. 72) Kvinder: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.
9. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at anvende højeffektiv(e) præventionsform(er) (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år] når det anvendes konsekvent og korrekt) og at fortsætte med at bruge det i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af Cabozantinib og Nivolumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 (se bilag 5)
11. INR og aPTT ≤1,5×ULN inden for 7 dage før studieindskrivning 12. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.

Eksklusionskriterier

1. Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver øjeblikkelige lokale indgreb, såsom kraniotomi eller SRS eller helhjernestråling.
2. Patienter, der kræver øjeblikkelige kirurgiske eller strålebehandlingsinterventioner for ekstrakranielle læsioner.
3. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.

4. Kræver kortikosteroiddosis inden for 10 dage før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet med følgende undtagelser

   - Symptomatiske patienter, som har haft stabilt eller faldende kortikosteroidforbrug inden for de seneste 10 dage, kan inkluderes

5. Patienter med Leptomeningeal sygdom.

6. Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi og hormonbehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt:

   • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
   • Urtebehandling >1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)
7. Aktuel, nylig (inden for 3 uger efter den første infusion af denne undersøgelse), eller planlagt deltagelse i en eksperimentel lægemiddelundersøgelse.
8. Bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, som ikke er løst til grad ≤1 bortset fra alopeci.
9. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; >Childes A cirrhosis; fed lever; og arvelig leversygdom.
10. Patienter med akut leukæmi, accelereret/blast-fase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukæmi eller ikke-sekretorisk myelom.
11. Patienter, der er gravide, ammer eller ammer.
12. Kendt overfølsomhed over for rekombinante humane antistoffer.
13. Manglende evne til at gennemgå MRI sekundært til metalimplantat og Gadolinium kontrastallergi.
14. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

15. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom,

    Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré syndrom, multipel sklerose, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis med følgende undtagelse:

    • Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede
    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer

    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladearealet (BSA), Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topiske steroider (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometondipropionatas 0,05 %).
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)

16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning med følgende undtagelse

    -Historie om strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

17. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .

18. Anamnese med HIV-infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion med følgende undtagelse:

    • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
21. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.

22. Modtog oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 med følgende undtagelse.

    - Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede.

23. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen

    - Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt i undersøgelsen og mindst 5 måneder efter sidste dosis nivolumab.

24. Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stadium 0, prostatacancer med Gleason score

    ≤ 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.).

25. Forventet levetid på mindre end 12 uger