進行肝細胞癌患者におけるRNAオリゴヌクレオチド、MTL-CEBPA、アテゾリズマブおよびベバシズマブの第I相試験。

包含基準:

• この研究に参加するには、被験者は次の選択基準のすべてを満たす必要があります。

  • 署名されたインフォームドコンセント。
  • 年齢≧21歳
  • 平均余命 >3 か月
  • -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（ECOG PS）スコアが0または1
  • B型肝炎、C型肝炎、アルコール関連肝疾患またはその他の病因に起因する肝硬変を伴う組織学的に確認された転移性および/または切除不能なHCCまたは肝硬変を伴うまたは伴わない組織学的に確認された転移性および/または切除不能なHCC
  • チャイルド・ピュークラスA
  • -根治的な外科的および/または局所的治療を受けにくい疾患、または外科的および/または局所的治療後の進行性疾患
  • HCCに対する以前の全身療法（全身治験薬を含む）なし
  • -少なくとも1つの測定可能な（RECIST v1.1による）未治療の病変
  • -以前に局所療法（例：高周波アブレーション、経皮エタノールまたは酢酸注射、凍結アブレーション、高強度集束超音波、経動脈的化学塞栓術、経動脈塞栓術など）を受けた患者は、標的病変が以前に治療されていない場合に適格です。局所療法または局所療法の分野内の標的病変は、その後RECISTバージョン1.1に従って進行しました。

  • 以下によって実証される、許容可能な実験室パラメータ:

    1. 血小板≧75×109/L
    2. 血清アルブミン≧28g/L
    3. -ALTおよびAST≤5 x ULN
    4. -ビリルビン≤3 x ULN
    5. 絶対好中球数≧1.5×109/L
    6. ヘモグロビン≧9.0g/dL。 患者は、この基準を満たすために輸血されることがあります。
    7. INR < 1.7 (抗凝固療法を受けていない患者の場合)
    8. -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用して計算）
    9. タンパク尿の尿ディップスティック < 2+。 ベースラインの尿検査でタンパク尿が 2 以上であることが判明した患者は、24 時間尿を採取し、24 時間で 2 g 未満のタンパクを示さなければなりません。
  • -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）の患者の場合：研究開始前の28日以内に取得されたHBV DNA <500 IU / mL、および抗HBV治療（地域の標準的なケアごと; 例：エンテカビル） 研究登録前および研究期間中治療を継続する意欲
  • 同意書に署名することにより、患者は義務付けられたすべての生検を受けることに同意することを確認します。これが安全に実施できる場合です。 生検の免除は、PI との話し合いの後、ケースバイケースで許可される場合があります。
  • -予定された訪問、治療計画、臨床検査、その他の研究手順を含むすべてのプロトコル要件を順守する意欲と能力
  • -出産の可能性がある女性（WOCBP）は、研究登録時に妊娠検査が陰性でなければなりません。 WOCBP とは見なされない被験者は、連続して 12 か月以上月経がない被験者、および子宮摘出術および/または両側卵管卵巣摘出術を受けた被験者です。 WOCBPは、研究期間中および治療の最終投与後6か月間、容認できる避妊方法（ホルモン避妊薬、子宮内避妊器具、殺精子剤を含む横隔膜、または殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）を喜んで使用する必要があります。 .
  • 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性参加者は、研究中および治療の最終投与後6か月間、パートナーに別の避妊方法を使用させることに加えて、バリア避妊を使用する必要があります。 男性の参加者は、妊娠中または授乳中の女性との性交を控えるか、コンドームを使用することもお勧めします。
  • 患者は食道胃十二指腸内視鏡検査 (EGD) を受けなければならず、すべてのサイズの静脈瘤 (小さいものから大きいものまで) を評価し、登録前に現地の標準治療に従って治療する必要があります。 研究治療開始前の6ヶ月以内にEGDを受けた患者は、手順を繰り返す必要はありません。

除外基準:

• 以下の除外基準のいずれかが満たされている場合、患者は研究に参加すべきではありません。

  • Child-Pugh クラス B または C
  • -研究治療開始前の過去28日以内に局所領域療法で治療された患者
  • -研究治療開始前の過去28日以内の大手術
  • -研究治療開始前の28日以内の高度な設定での全身療法または治験薬
  • -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療抗体を含むCD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療、または全身性免疫刺激剤による治療（インターフェロンおよびインターロイキン2を含むが、これらに限定されない） [IL-2]) 試験治療開始前の薬物の 4 週間または 5 半減期 (どちらか長い方) 以内。
  • -スクリーニング時のグレード> 1の以前の治療関連毒性（脱毛症を除く）
  • -研究登録の14日前にフィルグラスチムまたはペグフィルグラスチムを使用
  • 臨床的に重大な癌性腹水を有する患者
  • -食道静脈瘤からの出血のエピソードまたは過去6か月以内の他の制御されていない出血 研究治療開始前
  • -最初の治験薬投与前の最後の7日以内に血清アルブミンを投与された患者
  • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による既知の感染
  • -既知の活動性結核（TB）
  • 軟髄膜転移

  • 症候性脳転移。 脳転移の治療を受けた無症候性の患者は、以下の基準がすべて満たされている場合に適格です。

    1. RECIST v1.1 による測定可能な疾患は、CNS の外に存在する必要があります。
    2. 患者には頭蓋内出血や脊髄出血の既往はありません。
    3. CNS に向けられた治療の完了と試験治療の開始との間の中間的な進行の証拠はありません。
    4. -患者は、研究治療開始前の28日以内に定位、全脳放射線療法、および/または脳神経外科的切除を受けていません。
    5. -コルチコステロイドまたはコルチコステロイドを生理学的代替量以下の用量で受け取っていません（例：デキサメタゾン<1.5 mg /日）。 安定した用量での抗けいれん療法が許可されています。
    6. スクリーニングで脳転移が新たに検出された無症候性の患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はありません。
  • -リファンピン（およびその類似体）またはセントジョーンズワートを含む、研究治療の開始前14日以内の強力なCYP3A4誘導剤による治療。
  • -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療：

-急性の低用量（1日あたり10 mg以下のプレドニゾロンまたは同等）、全身免疫抑制薬、または全身免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド、注入反応を防ぐための前投薬）を受けた患者) PI の承認が得られた後、研究の対象となります。 ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。

• -不十分に制御された動脈性高血圧症（収縮期血圧（BP）≥150 mmHgおよび/または拡張期血圧≥100 mmHgとして定義されます。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） 研究治療の開始前の6か月以内
• -研究治療開始前の1か月以内の重大な喀血（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液）の病歴
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -治療目的で抗凝固療法を受けており、抗凝固療法を中止できない患者（禁止されている抗凝固薬についてはセクション4.12.3を参照）
• ワルファリンを服用している患者（治療または予防目的）
• -研究治療の開始前6か月以内の腹部または気管食道瘻、胃腸（GI）穿孔、腸閉塞または腹腔内膿瘍の病歴。
• -根底にある疾患に関連する亜閉塞性疾患、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または試験治療の開始前の経管栄養の必要性を含む、GI閉塞の臨床徴候または症状。 初期診断時に亜/閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状を有する患者は、症状の解決のために決定的な（外科的）治療を受けた場合、登録することができます。
• 深刻な、治癒していない、または裂開している創傷、活動的な潰瘍、または未治療の骨折。
• -研究治療の開始前7日以内の骨病変に対する緩和放射線療法を除く、研究治療の開始前28日以内の放射線療法。
• -肝臓への局所療法（例：高周波アブレーション、経皮的エタノールまたは酢酸注射、冷凍アブレーション、高密度集束超音波、経動脈的化学塞栓術、経動脈塞栓術など）研究開始前の28日以内または副作用からの回復なしそのような手順の。

• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または病歴、または多発性硬化症。ただし、次の例外があります。

  1. 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究の対象となります。
  2. 白斑または脱毛症の患者
  3. インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
  4. -湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、全身療法を必要としないという条件で研究に適格です
  5. 食事のみで管理されているセリアック病患者。
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
• -スクリーニング時の先天性QT延長症候群または修正QT間隔>および= 500ミリ秒（フリデリシア法を使用して計算）の病歴。
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIよりも大きいことを特徴とする心不全の徴候と症状、または安定した異常を含む他の臨床的に重要な心臓の異常（心筋梗塞の病歴を含む）。
• 幹細胞・固形臓器移植の既往歴のある患者。
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
• -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者は、研究に適格です。
• 妊娠中または授乳中の女性
• -試験治療の開始前4週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内のそのようなワクチンの必要性の予測。
• -既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管がんとHCCの混合。
• -治験責任医師の判断で、プロトコル固有の手順に従う参加者の能力に影響を与える可能性があるその他の状態（たとえば、既知または不十分なコンプライアンスの疑いなど）。
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または活性物質（MTL-CEBPA、アテゾリズマブまたはベバシズマブ）に対する既知の過敏症。
• -スクリーニング前の5年以内のHCC以外の悪性腫瘍の病歴、ただし、適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がん、またはステージIの子宮がん。
• 未治療または不完全に治療された食道および/または胃静脈瘤で、出血または出血のリスクが高い。
• -食道および/または胃静脈瘤による以前の出血イベント 試験治療開始前の6か月以内。