Исследование фазы I олигонуклеотида РНК, MTL-CEBPA, атезолизумаба и бевацизумаба у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой.

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать ВСЕМ следующим критериям включения для участия в этом исследовании:

  • Подписанное информированное согласие.
  • Возраст ≥ 21 года
  • Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев
  • Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (ECOG PS) оценка 0 или 1
  • Гистологически подтвержденный метастатический и/или нерезектабельный ГЦК с циррозом, возникшим в результате гепатита В, гепатита С, алкогольного заболевания печени или любой другой этиологии ИЛИ Гистологически подтвержденный метастатический и/или нерезектабельный ГЦК с циррозом или без него
  • Чайлд-Пью класс А
  • Заболевание, не поддающееся радикальной хирургической и/или локорегионарной терапии, или прогрессирующее заболевание после хирургического и/или локорегионарного лечения
  • Отсутствие предшествующей системной терапии (включая системные исследуемые препараты) по поводу ГЦК
  • По крайней мере одно измеримое (согласно RECIST v1.1) нелеченое поражение
  • Пациенты, ранее получавшие местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию этанола или уксусной кислоты, криоаблацию, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию и т. д.), имеют право на участие при условии, что целевое поражение (я) ранее не подвергалось лечению. при местной терапии или целевое(ые) поражение(я) в области местной терапии впоследствии прогрессировали в соответствии с RECIST версии 1.1.

  • Приемлемые лабораторные параметры, о чем свидетельствуют:

    1. Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
    2. Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л
    3. АЛТ и АСТ ≤ 5 х ВГН
    4. Билирубин ≤ 3 х ВГН
    5. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
    6. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
    7. МНО < 1,7 (для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов)
    8. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    9. Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. У пациентов с протеинурией ≥ 2+ при анализе мочи с полосками на исходном уровне необходимо провести 24-часовой сбор мочи, при этом должно быть выявлено < 2 г белка за 24 часа.
  • Для пациентов с активным вирусом гепатита В (ВГВ): ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, и при лечении против ВГВ (в соответствии с местным стандартом лечения, например, энтекавиром) до включения в исследование. и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования
  • Подписав форму согласия, пациенты подтвердят, что они согласны пройти все обязательные биопсии, если это можно сделать безопасно. Отказ от биопсии может быть предоставлен в каждом конкретном случае после обсуждения с PI.
  • Готовность и способность соблюдать все требования протокола, включая запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность при включении в исследование. Субъектами, не рассматриваемыми как WOCBP, являются пациенты без менструаций в течение ≥ 12 месяцев подряд, а также пациенты, перенесшие гистерэктомию и/или двустороннюю сальпингоовариэктомию. WOCBP должен быть готов использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом или презерватив со спермицидом или воздержание) на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения. .
  • Участники мужского пола с партнершами детородного возраста должны использовать барьерную контрацепцию в дополнение к тому, чтобы их партнер использовал другой метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения. Участникам-мужчинам также будет рекомендовано воздерживаться от половых контактов с беременными или кормящими женщинами или использовать презервативы.
  • Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется ЛЮБОЙ из следующих критериев исключения:

  • Класс Чайлд-Пью B или C
  • Пациенты, получавшие местно-регионарную терапию в течение последних 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Серьезная операция в течение последних 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Любая системная терапия или исследуемый агент в расширенных условиях в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапия блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1, или лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2). [IL-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
  • Связанная с предшествующим лечением токсичность > 1 степени (за исключением алопеции) на момент скрининга
  • Использование филграстима или пег-филграстима за 14 дней до включения в исследование
  • Пациенты с клинически значимым раковым асцитом
  • Любой эпизод кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или другого неконтролируемого кровотечения в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Пациенты, которым вводили сывороточный альбумин в течение последних 7 дней до первого введения исследуемого препарата.
  • Известное заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Известный активный туберкулез (ТБ)
  • Лептоменингиальные метастазы

  • Симптоматические метастазы в головной мозг. Бессимптомные пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии соблюдения всех следующих критериев:

    1. Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
    2. У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
    3. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом исследуемого лечения.
    4. Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии, лучевой терапии всего мозга и/или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
    5. Не получают кортикостероиды или кортикостероиды в дозах, не превышающих физиологическую замену (например, дексаметазон < 1,5 мг/день). Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
    6. Бессимптомные пациенты с метастазами в головной мозг, недавно обнаруженными при скрининге, имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.
  • Лечение сильными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, включая рифампицин (и его аналоги) или зверобой продырявленный.
  • Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

Пациенты, которые получали острые, низкие дозы (≤10 мг преднизолона или эквивалента в день), системные иммунодепрессанты или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст, премедикация для предотвращения инфузионной реакции). ) имеют право на участие в исследовании после получения одобрения PI. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (АД) ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Значительное кровохарканье в анамнезе (≥2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Пациенты, принимающие антикоагулянты в терапевтических целях и не способные прекратить прием антикоагулянтов (см. раздел 4.12.3 о запрещенных антикоагулянтах).
• Пациенты, принимающие варфарин (с лечебной или профилактической целью)
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Клинические признаки или симптомы обструкции желудочно-кишечного тракта, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием, или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд до начала исследуемого лечения. Пациенты с признаками/симптомами суб-/окклюзионного синдрома/кишечной непроходимости на момент постановки первоначального диагноза могут быть включены в исследование, если они получили радикальное (хирургическое) лечение для устранения симптомов.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Лучевая терапия в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии поражений костей в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Местная терапия печени (например, радиочастотная абляция, чрескожное введение этанола или уксусной кислоты, криоабляция, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, трансартериальная химиоэмболизация, трансартериальная эмболизация и т. д.) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или отсутствие восстановления после побочных эффектов любой такой процедуры.

• Активное или анамнезное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  2. Пациенты с витилиго или алопецией
  3. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  4. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при условии, что им не требуется системная терапия.
  5. Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или корригированного интервала QT > и = 500 мс (рассчитано с использованием метода Фридеричи) при скрининге.
• Признаки и симптомы сердечной недостаточности, охарактеризованные как более тяжелые, чем класс I по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или другие клинически значимые сердечные аномалии (включая инфаркт миокарда в анамнезе), включая стабильные аномалии.
• Пациенты с трансплантацией стволовых клеток/солидных органов в анамнезе.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Беременные или кормящие женщины
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
• Любое другое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение требований и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность участника следовать определенным процедурам протокола.
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или действующему веществу (MTL-CEBPA, атезолизумаб или бевацизумаб).
• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме ГЦК, в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ или рака матки I стадии.
• Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения.
• Предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.