Fázisú RNS-oligonukleotid, MTL-CEBPA, atezolizumab és bevacizumab vizsgálata előrehaladott hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél.

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálatban való részvételhez az alanyoknak meg kell felelniük az ÖSSZES alábbi felvételi kritériumnak:

  • Aláírt, tájékozott beleegyezés.
  • Életkor ≥ 21 év
  • Várható élettartam > 3 hónap
  • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (ECOG PS) 0 vagy 1 pontszám
  • Szövettanilag igazolt metasztatikus és/vagy nem reszekálható HCC hepatitis B-ből, hepatitis C-ből, alkohollal összefüggő májbetegségből vagy bármely más etiológiából eredő cirrhosissal VAGY Szövettanilag igazolt áttétes és/vagy nem reszekálható HCC cirrhosissal vagy anélkül
  • Child-Pugh A osztály
  • Betegség, amely nem alkalmazható gyógyító sebészeti és/vagy lokoregionális terápiákra, vagy progresszív betegség sebészeti és/vagy lokoregionális terápiák után
  • Nincs előzetes szisztémás terápia (beleértve a szisztémás vizsgálati szereket is) a HCC-re
  • Legalább egy mérhető (RECIST v1.1-es verziónként) kezeletlen lézió
  • Azok a betegek, akik előzetesen helyi terápiában részesültek (pl. rádiófrekvenciás abláció, perkután etanol vagy ecetsav injekció, krioabláció, nagy intenzitású fókuszált ultrahang, transzarteriális kemoembolizáció, transzarteriális embolizáció stb.) jogosultak, feltéve, hogy a céllézió(ka)t korábban nem kezelték. lokális terápiával, vagy a lokális terápia területén a céllézió(k) ezt követően a RECIST 1.1-es verziójának megfelelően előrehaladtak.

  • Elfogadható laboratóriumi paraméterek, amint azt a következők mutatják:

    1. Vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
    2. Szérum albumin ≥ 28 g/L
    3. ALT és AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubin ≤ 3 x ULN
    5. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak.
    7. INR < 1,7 (terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél)
    8. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva)
    9. Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+. Azoknál a betegeknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során ≥ 2+ proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és 24 órán belül < 2 g fehérjét kell kimutatniuk.
  • Aktív hepatitis B vírusban (HBV) szenvedő betegek esetében: HBV DNS < 500 NE/ml, amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, valamint a HBV-ellenes kezelést (a helyi kezelési standardnak megfelelően; pl. entekavir) a vizsgálatba való belépés előtt kaptak. és hajlandó a kezelés folytatására a vizsgálat időtartama alatt
  • A beleegyező nyilatkozat aláírásával a betegek megerősítik, hogy beleegyeznek minden kötelező biopszia alá, ha ez biztonságosan elvégezhető. A biopszia alóli felmentés eseti alapon engedélyezhető, a PI-vel folytatott megbeszélést követően.
  • Hajlandóság és képesség a protokoll összes követelményének való megfelelésre, beleértve a tervezett látogatásokat, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat
  • A fogamzóképes nőknek (WOCBP) negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor. Nem tekinthetők WOCBP-nek azok az alanyok, akiknél ≥ 12 egymást követő hónapig nincs menstruáció, és akik méheltávolításon és/vagy kétoldali salpingo-oophorectomián estek át. A WOCBP-nek hajlandónak kell lennie elfogadható fogamzásgátlási módszerek alkalmazására (azaz hormonális fogamzásgátló, méhen belüli eszköz, spermiciddel ellátott rekeszizom vagy spermiciddel óvszer, vagy absztinencia) a vizsgálat időtartama alatt és a kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. .
  • A fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek akadálymentes fogamzásgátlást kell alkalmazniuk amellett, hogy partnerük más fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a vizsgálat során és az utolsó adag kezelés után 6 hónapig. A férfi résztvevőknek azt is tanácsolják, hogy tartózkodjanak a terhes vagy szoptató nőkkel való szexuális érintkezéstől, vagy használjanak óvszert.
  • A betegeket esophagogastroduodenoscopián (EGD) kell elvégezni, és minden méretű varixot (kistől nagyig) meg kell vizsgálni és kezelni kell a helyi ellátási standardnak megfelelően a felvétel előtt. Azoknak a betegeknek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül EGD-t végeztek, nem kell megismételnie az eljárást.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok közül BÁRMILYEN teljesül:

  • Child-Pugh B vagy C osztály
  • Azok a betegek, akiket loko-regionális terápiával kezeltek a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 28 napban
  • Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 28 napon belül
  • Bármilyen szisztémás terápia vagy vizsgálati szer fejlett környezetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
  • Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket, vagy szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t) [IL-2]) 4 héten belül vagy a gyógyszer 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • 1. fokozatú, korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás (az alopecia kivételével) a szűrés időpontjában
  • Filgrasztim vagy peg-filgrasztim alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 14 nappal
  • Klinikailag jelentős rákos ascitesben szenvedő betegek
  • Bármilyen vérzéses epizód nyelőcső visszérből vagy egyéb nem kontrollált vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 6 hónapban
  • Azok a betegek, akik az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző utolsó 7 napon szérumalbumint kaptak
  • Humán immunhiány vírus (HIV) által okozott ismert fertőzés
  • Ismert aktív tuberkulózis (TB)
  • Leptomeningealis metasztázis

  • Tünetekkel járó agyi metasztázisok. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező tünetmentes betegek alkalmasak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    1. A RECIST v1.1 szerint mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie.
    2. A betegnek nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés.
    3. Nincs bizonyíték a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése közötti átmeneti progresszióra.
    4. A beteg a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül nem esett át sztereotaktikus, teljes agyi sugárterápián és/vagy idegsebészeti reszekción.
    5. Nem kapnak kortikoszteroidokat vagy kortikoszteroidokat a fiziológiás pótlásnál nem nagyobb dózisban (pl. dexametazon < 1,5 mg/nap). Stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett.
    6. A szűrés során újonnan észlelt agyi áttétekkel rendelkező tünetmentes betegek sugárkezelést vagy műtétet követően vehetnek részt a vizsgálatban, a szűrési agyvizsgálat megismétlése nélkül.
  • Kezelés erős CYP3A4 induktorokkal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, beleértve a rifampint (és analógjait) vagy az orbáncfüvet.
  • Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú (≤10 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű naponta), szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén, premedikáció az infúziós reakció megelőzésére ) a PI jóváhagyása után jogosultak a vizsgálatra. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.

• Nem megfelelően kontrollált artériás hipertónia (a szisztolés vérnyomás (BP) ≥150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm). E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Jelentős hemoptysis (≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 1 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Terápiás célból antikoaguláns kezelésben részesülő betegek, akik nem tudják abbahagyni az antikoaguláns kezelést (a tiltott véralvadásgátló gyógyszereket lásd a 4.12.3 pontban)
• Warfarint szedő betegek (terápiás vagy profilaktikus célból)
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
• A GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei, beleértve az alapbetegséggel összefüggő szubokkluzív betegséget, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondatáplálás szükségességét. Azok a betegek, akiknél a kezdeti diagnózis idején szub-/okklúziós szindróma/bélelzáródás jelei/tünetei jelentkeznek, besorolhatók, ha végleges (sebészeti) kezelésben részesültek a tünetek megszüntetése érdekében.
• Súlyos, nem gyógyuló vagy széthúzódó seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés.
• Sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, kivéve a csontsérülések palliatív sugárkezelését a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
• Helyi májterápia (pl. rádiófrekvenciás abláció, perkután etanol vagy ecetsav injekció, krioabláció, nagy intenzitású fókuszált ultrahang, transzarteriális kemoembolizáció, transzarteriális embolizáció stb.) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül vagy a mellékhatásokból való felépülés hiánya bármilyen ilyen eljárásról.

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  1. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  2. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  3. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  4. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy nem igényelnek szisztémás terápiát
  5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált QT-intervallum > és = 500 ms (a Fridericia-módszerrel számolva) a szűréskor.
• A szívelégtelenség jelei és tünetei, amelyeket a New York Heart Association (NYHA) I. osztálya szerintinél nagyobbnak jellemeznek, vagy más klinikailag jelentős szívelégtelenség (beleértve az anamnézisben szereplő szívinfarktust), beleértve a stabil rendellenességeket.
• Betegek, akiknek a kórtörténetében őssejt/szilárd szerv transzplantáció szerepel.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Terhes vagy szoptató nők
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés során, vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül.
• Ismert fibrolamelláris HCC, sarcomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC.
• Bármilyen egyéb körülmény (pl. ismert vagy feltételezett rossz megfelelés stb.), amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a résztvevő azon képességét, hogy kövesse a protokollspecifikus eljárásokat.
• Ismert túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy a hatóanyaggal (MTL-CEBPA, atezolizumab vagy bevacizumab) szemben.
• A szűrést megelőző 5 éven belül a HCC-n kívüli rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ ductalis carcinoma vagy I. stádiumú méhrák.
• Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső- és/vagy gyomorvarix vérzéssel vagy magas vérzési kockázattal.
• Nyelőcső- és/vagy gyomorvarix miatti korábbi vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.