Estudo Fase I de Oligonucleótido de ARN, MTL-CEBPA, Atezolizumab e Bevacizumab em Doentes com Carcinoma Hepatocelular Avançado.

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem atender a TODOS os seguintes critérios de inclusão para participar deste estudo:

  • Consentimento informado assinado.
  • Idade ≥ 21 anos
  • Expectativa de vida > 3 meses
  • Pontuação de status de desempenho (ECOG PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  • CHC metastático e/ou irressecável confirmado histologicamente com cirrose resultante de hepatite B, hepatite C, doença hepática relacionada ao álcool ou qualquer outra etiologia OU CHC metastático e/ou irressecável confirmado histologicamente com ou sem cirrose
  • Child-Pugh classe A
  • Doença que não é passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais curativas, ou doença progressiva após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais
  • Nenhuma terapia sistêmica anterior (incluindo agentes sistêmicos em investigação) para CHC
  • Pelo menos uma lesão não tratada mensurável (por RECIST v1.1)
  • Pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial etc.) com terapia local ou a(s) lesão(ões)-alvo dentro do campo da terapia local progrediram subsequentemente de acordo com RECIST versão 1.1.

  • Parâmetros laboratoriais aceitáveis, conforme demonstrado por:

    1. Plaquetas ≥ 75 x 109/L
    2. Albumina sérica ≥ 28 g/L
    3. ALT e AST ≤ 5 x LSN
    4. Bilirrubina ≤ 3 x LSN
    5. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
    7. INR < 1,7 (para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica)
    8. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    9. Vareta de urina para proteinúria < 2+. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 2 g de proteína em 24 horas.
  • Para pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo: DNA do VHB < 500 UI/mL obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo e em tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo
  • Ao assinar o formulário de consentimento, os pacientes confirmarão que concordam em se submeter a todas as biópsias obrigatórias, se isso puder ser realizado com segurança. A dispensa da biópsia pode ser concedida caso a caso após discussão com o PI.
  • Vontade e capacidade de cumprir todos os requisitos do protocolo, incluindo visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo no início do estudo. Indivíduos não considerados WOCBP são aqueles sem menstruação por ≥ 12 meses consecutivos e aqueles que foram submetidos a histerectomia e/ou salpingo-ooforectomia bilateral. WOCBP deve estar disposto a usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida ou preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo e 6 meses após a última dose do tratamento .
  • Participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar são obrigados a usar contracepção de barreira, além de fazer com que suas parceiras usem outro método de contracepção durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento. Os participantes do sexo masculino também serão aconselhados a se abster de relações sexuais com mulheres grávidas ou lactantes, ou a usar preservativos.
  • Os pacientes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem entrar no estudo se QUALQUER um dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

  • Child-Pugh classe B ou C
  • Pacientes que foram tratados com terapia locorregional nos últimos 28 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Qualquer terapia sistêmica ou agente experimental no cenário avançado dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 ou tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
  • Grau > 1 toxicidade relacionada ao tratamento anterior (excluindo alopecia) no momento da triagem
  • Uso de filgrastim ou peg-filgrastim 14 dias antes da entrada no estudo
  • Pacientes com ascite cancerosa clinicamente significativa
  • Qualquer episódio de sangramento de varizes esofágicas ou outro sangramento descontrolado nos últimos 6 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Pacientes administrados com albumina sérica nos últimos 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
  • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Tuberculose ativa conhecida (TB)
  • Metástase leptomeníngea

  • Metástases cerebrais sintomáticas. Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    1. Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
    2. O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
    3. Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo.
    4. O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica, de todo o cérebro e/ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
    5. Não estão recebendo corticosteroides ou corticosteroides em doses não superiores à reposição fisiológica (por exemplo, dexametasona < 1,5 mg/dia). A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
    6. Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.
  • Tratamento com indutores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo rifampicina (e seus análogos) ou erva de São João.
  • Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

Pacientes que receberam dose aguda de baixa dose (≤ 10 mg de prednisolona ou equivalente por dia), medicação imunossupressora sistêmica ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste, pré-medicação para prevenir reação à infusão ) são elegíveis para o estudo após a obtenção da aprovação do PI. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• História de hemoptise significativa (≥2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Pacientes em anticoagulação para fins terapêuticos e incapazes de descontinuar a anticoagulação (consulte a seção 4.12.3 para medicamentos anticoagulantes proibidos)
• Pacientes em uso de varfarina (para fins terapêuticos ou profiláticos)
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI), obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com sinais/sintomas de síndrome sub/oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Radioterapia dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Terapia local para o fígado (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial, etc.) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou não recuperação de efeitos colaterais de tal procedimento.

• Ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, mas não limitado a, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, síndrome do anticorpo antifosfolípide da doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  2. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  3. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  4. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que não necessitem de terapia sistêmica
  5. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido > e = 500 ms (calculado com o uso do método Fridericia) na triagem.
• Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca caracterizados como superiores à Classe I da New York Heart Association (NYHA) ou outras anormalidades cardíacas clinicamente significativas (incluindo histórico de infarto do miocárdio), incluindo anormalidades estáveis.
• Pacientes com histórico de transplante de células-tronco/órgãos sólidos.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
• Qualquer outra condição (por exemplo, má adesão conhecida ou suspeita, etc.) que, no julgamento do investigador, possa afetar a capacidade do participante de seguir os procedimentos específicos do protocolo.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou à substância ativa (MTL-CEBPA, atezolizumabe ou bevacizumabe).
• História de malignidade diferente de CHC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento.
• Um evento hemorrágico anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.