Étude de phase I sur l'oligonucléotide d'ARN, le MTL-CEBPA, l'atezolizumab et le bevacizumab chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé.

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent répondre à TOUS les critères d'inclusion suivants pour participer à cette étude :

  • Consentement éclairé signé.
  • Âge ≥ 21 ans
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Score de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ECOG PS) de 0 ou 1
  • CHC métastatique et/ou non résécable confirmé histologiquement avec cirrhose résultant d'une hépatite B, d'une hépatite C, d'une maladie hépatique liée à l'alcool ou de toute autre étiologie OU CHC métastatique et/ou non résécable confirmé histologiquement avec ou sans cirrhose
  • Child-Pugh classe A
  • Maladie qui ne se prête pas à des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux curatifs, ou maladie évolutive après des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux
  • Aucun traitement systémique antérieur (y compris les agents expérimentaux systémiques) pour le CHC
  • Au moins une lésion non traitée mesurable (selon RECIST v1.1)
  • Les patients ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, cryoablation, ultrasons focalisés de haute intensité, chimioembolisation transartérielle, embolisation transartérielle, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été traitées auparavant avec un traitement local ou la ou les lésions cibles dans le domaine du traitement local ont ensuite progressé conformément à la version 1.1 de RECIST.

  • Paramètres de laboratoire acceptables, comme démontré par :

    1. Plaquettes ≥ 75 x 109/L
    2. Albumine sérique ≥ 28 g/L
    3. ALT et AST ≤ 5 x LSN
    4. Bilirubine ≤ 3 x LSN
    5. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
    7. INR < 1,7 (pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique)
    8. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
    9. Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer < 2 g de protéines en 24 heures.
  • Pour les patients atteints du virus de l'hépatite B (VHB) actif : ADN du VHB < 500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude et sous traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) avant l'entrée à l'étude et la volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude
  • En signant le formulaire de consentement, les patients confirmeront qu'ils acceptent de subir toutes les biopsies obligatoires, si cela peut être effectué en toute sécurité. Une dispense de biopsie peut être accordée au cas par cas après discussion avec le PI.
  • Volonté et capacité à se conformer à toutes les exigences du protocole, y compris les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif à l'entrée dans l'étude. Les sujets non considérés comme WOCBP sont ceux qui n'ont pas eu leurs règles pendant ≥ 12 mois consécutifs et ceux qui ont subi une hystérectomie et/ou une salpingo-ovariectomie bilatérale. WOCBP doit être disposé à utiliser des méthodes de contraception acceptables (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide ou un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pendant la durée de l'étude et 6 mois après la dernière dose de traitement .
  • Les participants masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception barrière en plus de demander à leur partenaire d'utiliser une autre méthode de contraception pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement. Il sera également conseillé aux participants masculins de s'abstenir de rapports sexuels avec des femmes enceintes ou allaitantes, ou d'utiliser des préservatifs.
  • Les patients doivent subir une œsophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant l'inscription. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'UN des critères d'exclusion suivants est rempli :

  • Child-Pugh classe B ou C
  • Patients qui ont été traités par thérapie loco-régionale au cours des 28 derniers jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Chirurgie majeure au cours des 28 derniers jours précédant le début du traitement de l'étude
  • Toute thérapie systémique ou agent expérimental dans le cadre avancé dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 ou un traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue des deux) avant le début du traitement à l'étude.
  • Toxicité liée au traitement antérieur de grade > 1 (à l'exclusion de l'alopécie) au moment du dépistage
  • Utilisation de filgrastim ou de peg-filgrastim 14 jours avant l'entrée à l'étude
  • Patients présentant une ascite cancéreuse cliniquement significative
  • Tout épisode de saignement de varices œsophagiennes ou d'autres saignements incontrôlés au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement de l'étude
  • Patients ayant reçu de l'albumine sérique au cours des 7 derniers jours précédant la première administration du médicament à l'étude
  • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Tuberculose (TB) active connue
  • Métastase leptoméningée

  • Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients asymptomatiques présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    1. La maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
    2. Le patient n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
    3. Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et le début du traitement à l'étude.
    4. Le patient n'a pas subi de stéréotaxie, de radiothérapie du cerveau entier et/ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
    5. Ne reçoivent pas de corticostéroïdes ou de corticostéroïdes à des doses ne dépassant pas le remplacement physiologique (par exemple, dexaméthasone < 1,5 mg/jour). Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
    6. Les patients asymptomatiques présentant des métastases cérébrales nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.
  • Traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris la rifampicine (et ses analogues) ou le millepertuis.
  • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

Patients ayant reçu une faible dose aiguë (≤ 10 mg de prednisolone ou l'équivalent par jour) un médicament immunosuppresseur systémique ou une dose pulsée unique d'un médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste, une prémédication pour prévenir une réaction à la perfusion ) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de l'approbation du PI. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.

• Hypertension artérielle mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'hémoptysie significative (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l'étude
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Patients sous anticoagulation à des fins thérapeutiques et incapables d'arrêter l'anticoagulation (voir rubrique 4.12.3 pour les anticoagulants interdits)
• Patients sous warfarine (à visée thérapeutique ou prophylactique)
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI), d'occlusion intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris une maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou la nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde avant le début du traitement à l'étude. Les patients présentant des signes/symptômes de syndrome sous-/occlusif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Radiothérapie dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative des lésions osseuses dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement local du foie (par exemple, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, cryoablation, ultrasons focalisés de haute intensité, chimioembolisation transartérielle, embolisation transartérielle, etc.) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome des anticorps antiphospholipides des maladies inflammatoires de l'intestin, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  2. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  3. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  4. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition qu'ils ne nécessitent pas de traitement systémique
  5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Antécédents de syndrome du QT long congénital ou d'intervalle QT corrigé > et = 500 ms (calculé avec l'utilisation de la méthode de Fridericia) lors du dépistage.
• Signes et symptômes d'insuffisance cardiaque caractérisés comme supérieurs à la classe I de la New York Heart Association (NYHA) ou à d'autres anomalies cardiaques cliniquement significatives (y compris des antécédents d'infarctus du myocarde), y compris des anomalies stables.
• Patients ayant des antécédents de greffe de cellules souches / d'organes solides.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
• Toute autre condition (par exemple, mauvaise observance connue ou suspectée, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la capacité du participant à suivre les procédures spécifiques au protocole.
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à la substance active (MTL-CEBPA, atezolizumab ou bevacizumab).
• Antécédents de malignité autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un carcinome cutané non mélanique, d'un cancer localisé de la prostate, d'un carcinome canalaire in situ ou d'un cancer de l'utérus de stade I.
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement.
• Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.