Fase I-studie av RNA-oligonukleotid, MTL-CEBPA, Atezolizumab og Bevacizumab hos pasienter med avansert hepatocellulært karsinom.

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersoner må oppfylle ALLE følgende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

  • Signert informert samtykke.
  • Alder ≥ 21 år
  • Forventet levealder >3 måneder
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (ECOG PS) poengsum på 0 eller 1
  • Histologisk bekreftet metastatisk og/eller ikke-opererbar HCC med cirrhose som følge av hepatitt B, hepatitt C, alkoholrelatert leversykdom eller annen etiologi ELLER Histologisk bekreftet metastatisk og/eller inoperabel HCC med eller uten cirrhose
  • Child-Pugh klasse A
  • Sykdom som ikke er mottakelig for kurative kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sykdom etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
  • Ingen tidligere systemisk behandling (inkludert systemiske undersøkelsesmidler) for HCC
  • Minst én målbar (per RECIST v1.1) ubehandlet lesjon
  • Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, fokusert ultralyd med høy intensitet, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering osv.) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke har blitt behandlet tidligere. med lokal terapi eller mållesjonen(e) innen lokal terapi har senere utviklet seg i samsvar med RECIST versjon 1.1.

  • Akseptable laboratorieparametere, som demonstrert av:

    1. Blodplater ≥ 75 x 109/L
    2. Serumalbumin ≥ 28 g/L
    3. ALT og AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubin ≤ 3 x ULN
    5. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
    7. INR < 1,7 (for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon)
    8. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
    9. Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere < 2 g protein i løpet av 24 timer.
  • For pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, og på anti-HBV-behandling (i henhold til lokale standarder for behandling, f.eks. entecavir) før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer
  • Ved å signere samtykkeskjemaet vil pasienter bekrefte at de godtar å gjennomgå alle obligatoriske biopsier, hvis dette kan utføres trygt. Frafall for biopsi kan gis fra sak til sak etter diskusjon med PI.
  • Vilje og evne til å overholde alle protokollkrav, inkludert planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest ved studiestart. Personer som ikke anses som WOCBP er de uten menstruasjon i ≥ 12 måneder på rad, og de som har gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral salpingo-ooforektomi. WOCBP må være villig til å bruke akseptable metoder for prevensjon (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, membran med spermicid, eller kondom med spermicid, eller abstinens) i løpet av studien og 6 måneder etter siste dose av behandlingen .
  • Mannlige deltakere med partnere i fertil alder er pålagt å bruke barriereprevensjon i tillegg til at partneren deres bruker en annen prevensjonsmetode under studien og i 6 måneder etter siste behandlingsdose. Mannlige deltakere vil også bli rådet til å avstå fra seksuell omgang med gravide eller ammende kvinner, eller å bruke kondom.
  • Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, trenger ikke å gjenta prosedyren.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter bør ikke delta i studien hvis NOEN av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

  • Child-Pugh klasse B eller C
  • Pasienter som har blitt behandlet med lokoregional terapi i løpet av de siste 28 dagene før studiebehandlingsstart
  • Større operasjon innen de siste 28 dagene før studiebehandlingsstart
  • Enhver systemisk terapi eller undersøkelsesmiddel i avansert setting innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
  • Grad > 1 tidligere behandlingsrelatert toksisitet (unntatt alopecia) på tidspunktet for screening
  • Bruk av filgrastim eller peg-filgrastim 14 dager før studiestart
  • Pasienter med klinisk signifikant kreftascites
  • Enhver episode med blødning fra øsofagusvaricer eller annen ukontrollert blødning i løpet av de siste 6 månedene før studiebehandlingsstart
  • Pasienter administrert med serumalbumin i løpet av de siste 7 dagene før første studielegemiddeladministrering
  • Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)
  • Kjent aktiv tuberkulose (TB)
  • Leptomeningeal metastase

  • Symptomatiske hjernemetastaser. Asymptomatiske pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    1. Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
    2. Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
    3. Det er ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og oppstart av studiebehandling.
    4. Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk, helhjernestrålebehandling og/eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
    5. Får ikke kortikosteroider eller kortikosteroider i doser som ikke er større enn fysiologisk erstatning (f.eks. deksametason < 1,5 mg/dag). Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
    6. Asymptomatiske pasienter med hjernemetastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening av hjerneskanningen.
  • Behandling med sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, inkludert rifampin (og dets analoger) eller johannesurt.
  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering. studiebehandling, med følgende unntak:

Pasienter som fikk akutt lavdose (≤10 mg prednisolon eller tilsvarende per dag), systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer kortikosteroider for kontrastallergi, premedisinering for å forhindre infusjonsreaksjoner ) er kvalifisert for studien etter at PI-godkjenning er oppnådd. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med betydelig hemoptyse (≥2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studiebehandling
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Pasienter på antikoagulasjon for terapeutiske formål og som ikke er i stand til å seponere antikoagulasjon (se pkt. 4.12.3 for forbudte antikoagulasjonsmidler)
• Pasienter på warfarin (for terapeutiske eller profylaktiske formål)
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før oppstart av studiebehandling. Pasienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruksjon på tidspunktet for første diagnose kan bli registrert dersom de hadde fått definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
• Strålebehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, unntatt palliativ strålebehandling mot beinlesjoner innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
• Lokal terapi mot leveren (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller ikke-restitusjon etter bivirkninger av enhver slik prosedyre.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren syndrom, Bar syndrom, eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  2. Pasienter med vitiligo eller alopecia
  3. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  4. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at de ikke krever systemisk terapi
  5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall > og = 500 ms (beregnet ved bruk av Fridericia-metoden) ved screening.
• Tegn og symptomer på hjertesvikt karakterisert som høyere enn New York Heart Association (NYHA) klasse I eller andre klinisk signifikante hjerteabnormaliteter (inkludert historie med hjerteinfarkt), inkludert stabile abnormiteter.
• Pasienter med stamcelle-/fastorgantransplantasjon i anamnesen.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Gravide eller ammende kvinner
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
• Enhver annen tilstand (f.eks. kjent eller mistenkt dårlig etterlevelse osv.) som, etter etterforskerens vurdering, kan påvirke deltakerens evne til å følge de protokollspesifikke prosedyrene.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller virkestoffet (MTL-CEBPA, atezolizumab eller bevacizumab).
• Andre maligniteter enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft.
• Ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning.
• En tidligere blødningshendelse på grunn av esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.