Badanie fazy I oligonukleotydu RNA, MTL-CEBPA, atezolizumabu i bewacyzumabu u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym.

Kryteria przyjęcia:

• Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria włączenia:

  • Podpisana świadoma zgoda.
  • Wiek ≥ 21 lat
  • Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
  • Wynik stanu sprawności (ECOG PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
  • HCC potwierdzony histologicznie z przerzutami i/lub nieoperacyjny HCC z marskością wątroby wynikającą z zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C, choroby wątroby związanej z alkoholem lub jakiejkolwiek innej etiologii LUB Potwierdzony histologicznie HCC z przerzutami i/lub nieoperacyjny HCC z marskością wątroby lub bez
  • Child-Pugh klasa A
  • Choroba, której nie można leczyć chirurgicznie i/lub miejscowo-regionalnie lub postępująca choroba po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowo-regionalnym
  • Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (w tym ogólnoustrojowych środków badawczych) HCC
  • Co najmniej jedna mierzalna (zgodnie z RECIST v1.1) nieleczona zmiana
  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórną iniekcję etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skoncentrowane ultradźwięki o dużej intensywności, chemoembolizację przeztętniczą, embolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się, pod warunkiem że zmiany docelowe nie były wcześniej leczone z terapią miejscową lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej uległy następnie postępowi zgodnie z RECIST wersja 1.1.

  • Dopuszczalne parametry laboratoryjne, o czym świadczą:

    1. Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
    2. Albumina surowicy ≥ 28 g/l
    3. AlAT i AspAT ≤ 5 x GGN
    4. Bilirubina ≤ 3 x GGN
    5. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
    6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium.
    7. INR < 1,7 (dla pacjentów nie otrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych)
    8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    9. Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Pacjenci, u których na początku badania paskowego wykryto białkomocz ≥ 2+, powinni zostać poddani zbiórce moczu w ciągu 24 godzin i muszą wykazać < 2 g białka w ciągu 24 godzin.
  • Dla pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): DNA HBV < 500 j.m./ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz w trakcie leczenia anty-HBV (zgodnie z lokalnym standardem opieki, np. entekawirem) przed włączeniem do badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania
  • Podpisując formularz zgody, pacjenci potwierdzą, że zgadzają się na wykonanie wszystkich wymaganych biopsji, jeśli można to zrobić bezpiecznie. Odstąpienie od biopsji może być udzielone w indywidualnych przypadkach po omówieniu z PI.
  • Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich wymagań protokołu, w tym planowanych wizyt, planów leczenia, testów laboratoryjnych i innych procedur badawczych
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w momencie włączenia do badania. Pacjentki, które nie zostały uznane za WOCBP, to osoby bez miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy oraz pacjentki, które przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajowodów. WOCBP musi być chętny do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń (tj. antykoncepcji hormonalnej, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania badania i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia .
  • Uczestnicy płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, są zobowiązani do stosowania antykoncepcji mechanicznej oprócz stosowania przez partnera innej metody antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia. Uczestnikom płci męskiej zaleca się również powstrzymanie się od współżycia z kobietami w ciąży lub karmiącymi oraz stosowanie prezerwatyw.
  • Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i poddane leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać procedury.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest DOWOLNE z poniższych kryteriów wykluczenia:

  • Child-Pugh klasa B lub C
  • Pacjenci, którzy byli leczeni terapią miejscowo-regionalną w ciągu ostatnich 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Jakakolwiek terapia ogólnoustrojowa lub środek badany w leczeniu zaawansowanym w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1 lub leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Stopień > 1 toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem (z wyłączeniem łysienia) w czasie badania przesiewowego
  • Stosowanie filgrastymu lub peg-filgrastymu 14 dni przed włączeniem do badania
  • Pacjenci z klinicznie istotnym wodobrzuszem nowotworowym
  • Każdy epizod krwawienia z żylaków przełyku lub innego niekontrolowanego krwawienia w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Pacjenci, którym podawano albuminę surowicy w ciągu ostatnich 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
  • Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)
  • Znana aktywna gruźlica (TB)
  • Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych

  • Objawowe przerzuty do mózgu. Bezobjawowi pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    1. Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
    2. Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
    3. Nie ma dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem badanego leczenia.
    4. Pacjent nie został poddany stereotaktycznej radioterapii całego mózgu i/lub resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    5. Nie otrzymują kortykosteroidów lub kortykosteroidów w dawkach nie większych niż fizjologiczne leczenie zastępcze (np. deksametazon < 1,5 mg/dobę). Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
    6. Bezobjawowi pacjenci z nowo wykrytymi przerzutami do mózgu podczas badań przesiewowych kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania przesiewowego scyntygrafii mózgu.
  • Leczenie silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, w tym ryfampicyną (i jej analogami) lub zielem dziurawca.
  • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

Pacjenci, którzy otrzymali doraźną, małą dawkę (≤10 mg prednizolonu lub jego odpowiednika na dobę), ogólnoustrojowy lek immunosupresyjny lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. ) kwalifikują się do badania po uzyskaniu zgody PI. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg. Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu osiągnięcia tych parametrów.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia znacznego krwioplucia (≥2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe w celach terapeutycznych, którzy nie są w stanie przerwać leczenia przeciwkrzepliwego (patrz punkt 4.12.3 dotyczący zabronionych leków przeciwzakrzepowych)
• Pacjenci przyjmujący warfarynę (w celach terapeutycznych lub profilaktycznych)
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego, niedrożności jelit lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroba podokluzyjna związana z chorobą podstawową lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z objawami przedmiotowymi/objawowymi zespołu sub-/okluzyjnego/niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali definitywne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Radioterapia w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem paliatywnej radioterapii zmian kostnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Miejscowa terapia wątroby (np. ablacja prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub kwasu octowego, krioablacja, skoncentrowane ultradźwięki o dużej intensywności, chemoembolizacja przeztętnicza, embolizacja przeztętnicza itp.) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub brak poprawy po działaniach niepożądanych jakiejkolwiek takiej procedury.

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  2. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  3. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  4. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem, że nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Występowanie wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub skorygowanego odstępu QT > i = 500 ms (obliczonego metodą Fridericia) w badaniu przesiewowym.
• Objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca określone jako większe niż klasa I według New York Heart Association (NYHA) lub inne istotne klinicznie nieprawidłowości serca (w tym zawał mięśnia sercowego w wywiadzie), w tym stabilne nieprawidłowości.
• Pacjenci z historią przeszczepu komórek macierzystych/narządu miąższowego.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
• Wszelkie inne warunki (np. znana lub podejrzewana słaba zgodność itp.), które w ocenie badacza mogą wpłynąć na zdolność uczestnika do przestrzegania procedur określonych w protokole.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na substancję czynną (MTL-CEBPA, atezolizumab lub bewacyzumab).
• Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego, raka przewodowego in situ lub raka macicy w stadium I.
• Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i/lub żołądka z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia.
• Wcześniejsze krwawienie z powodu żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.