Vaiheen I tutkimus RNA-oligonukleotidistä, MTL-CEBPA:sta, atetsolitsumabista ja bevasitsumabista potilailla, joilla on pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma.

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavien on täytettävä KAIKKI seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

  • Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
  • Ikä ≥ 21 vuotta
  • Elinajanodote > 3 kuukautta
  • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila (ECOG PS) pisteet 0 tai 1
  • Histologisesti vahvistettu metastaattinen ja/tai leikkauskelvoton HCC ja kirroosi, joka johtuu hepatiitti B:stä, hepatiitti C:stä, alkoholiin liittyvästä maksasairaudesta tai mistä tahansa muusta syystä TAI histologisesti vahvistettu metastaattinen ja/tai leikkauskelvoton HCC kirroosin kanssa tai ilman
  • Child-Pugh luokka A
  • Sairaus, joka ei sovellu parantavaan kirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon, tai etenevä sairaus kirurgisten ja/tai paikallisten terapioiden jälkeen
  • Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa (mukaan lukien systeemiset tutkimusaineet) HCC:lle
  • Vähintään yksi mitattavissa oleva (per RECIST v1.1) hoitamaton leesio
  • Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista hoitoa (esim. radiotaajuusablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, valtimoiden läpi kulkeva kemoembolisaatio, transvaltimoembolisaatio jne.) ovat kelvollisia edellyttäen, että kohdevaurioita ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla tai kohdevaurio(t) paikallisen hoidon alalla ovat myöhemmin edenneet RECIST-version 1.1 mukaisesti.

  • Hyväksyttävät laboratorioparametrit, jotka osoittavat:

    1. Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
    2. Seerumin albumiini ≥ 28 g/l
    3. ALT ja AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubiini ≤ 3 x ULN
    5. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
    6. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
    7. INR < 1,7 (potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota)
    8. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
    9. Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+. Potilaille, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän tulee osoittaa < 2 g proteiinia 24 tunnissa.
  • Potilaille, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV): HBV DNA < 500 IU/ml saatu 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja anti-HBV-hoito (paikallisen hoitostandardin mukaan, esim. entekaviiri) ennen tutkimukseen osallistumista ja halukkuutta jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan
  • Allekirjoittamalla suostumuslomakkeen potilaat vahvistavat suostuvansa kaikkiin pakollisiin biopsioihin, jos se voidaan tehdä turvallisesti. Biopsiasta luopuminen voidaan myöntää tapauskohtaisesti keskusteltuaan PI:n kanssa.
  • Halu ja kyky noudattaa kaikkia protokollan vaatimuksia, mukaan lukien aikataulutetut käynnit, hoitosuunnitelmat, laboratoriotutkimukset ja muut tutkimustoimenpiteet
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti tutkimukseen tullessa. Potilaita, joita ei pidetä WOCBP:nä, ovat ne, joilla ei ole kuukautisia ≥ 12 peräkkäisen kuukauden ajan, ja ne, joille on tehty kohdun ja/tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia. WOCBP:n on oltava valmis käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä (eli hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, spermisidiä sisältävää diafragmaa tai spermisidillä varustettua kondomia tai raittiutta) tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen hoitoannoksen jälkeen. .
  • Miesosallistujien, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on käytettävä esteehkäisyä sen lisäksi, että heidän kumppaninsa käyttää jotakin muuta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Miesosallistujia kehotetaan myös pidättäytymään seksistä raskaana olevien tai imettävien naisten kanssa tai käyttämään kondomia.
  • Potilaille on tehtävä esophagogastroduodenoscopy (EGD), ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen potilaalle ottamista. Potilaiden, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos JOKA tahansa seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

  • Child-Pugh luokka B tai C
  • Potilaat, joita on hoidettu paikallisella hoidolla viimeisten 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Suuri leikkaus viimeisten 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Mikä tahansa systeeminen hoito tai tutkimusaine edistyneessä ympäristössä 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet tai hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Asteen > 1 aikaisempaan hoitoon liittyvä toksisuus (pois lukien hiustenlähtö) seulonnan aikana
  • Filgrastiimin tai peg-filgrastiimin käyttö 14 päivää ennen tutkimukseen tuloa
  • Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä syöpäaskites
  • Mikä tahansa vuotokohta ruokatorven suonikohjuista tai muusta hallitsemattomasta verenvuodosta viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Potilaat, joille on annettu seerumin albumiinia viimeisten 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista
  • Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio
  • Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB)
  • Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet

  • Oireiset metastaasit aivoissa. Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    1. Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
    2. Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
    3. Ei ole näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
    4. Potilaalle ei ole tehty stereotaktista, kokoaivojen sädehoitoa ja/tai neurokirurgista resektiota 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
    5. Et saa kortikosteroideja tai kortikosteroideja annoksina, jotka eivät ole suurempia kuin fysiologinen korvaava annos (esim. deksametasoni < 1,5 mg/vrk). Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
    6. Oireettomat potilaat, joilla on vasta seulonnassa havaittuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa.
  • Hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien rifampiini (ja sen analogit) tai mäkikuisma.
  • Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannosta (≤10 mg prednisolonia tai vastaavaa päivässä), systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annos systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan, esilääkitystä infuusioreaktion estämiseksi ) ovat kelvollisia tutkimukseen sen jälkeen, kun PI-hyväksyntä on saatu. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

• Riittämättömästi hallinnassa oleva valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (BP) ≥150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg). Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Merkittävä hemoptyysi (≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Potilaat, jotka saavat antikoagulanttihoitoa terapeuttisista syistä ja jotka eivät voi keskeyttää antikoagulanttihoitoa (katso kielletyt antikoagulanttilääkkeet kohdasta 4.12.3)
• Potilaat, jotka saavat varfariinia (terapeuttiseen tai profylaktiseen tarkoitukseen)
• Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli, maha-suolikanavan (GI) perforaatio, suolen tukkeuma tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• GI-tukoksen kliiniset merkit tai oireet, mukaan lukien perussairauteen liittyvä subokklusiivinen sairaus tai vaatimus rutiininomaisesta parenteraalisesta nesteytyksestä, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta ravinnosta tai letkuruokinnasta ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on sub-/okklusiivisen oireyhtymän/suolitukoksen merkkejä/oireita alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet lopullista (kirurgista) hoitoa oireiden poistamiseksi.
• Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
• Sädehoito 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa luuvaurioille 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Maksan paikallinen hoito (esim. radiotaajuinen ablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, transarteriaalinen kemoembolisaatio, transvaltimoembolisaatio jne.) 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai sivuvaikutuksista toipumatta jättäminen tällaisesta menettelystä.

• Aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  2. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  3. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  4. Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että he eivät vaadi systeemistä hoitoa
  5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Anamneesissa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai korjattu QT-aika > ja = 500 ms (laskettu Fridericia-menetelmällä) seulonnassa.
• Sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet, jotka luonnehditaan New York Heart Associationin (NYHA) luokkaa I suuremmiksi tai muut kliinisesti merkittävät sydämen poikkeavuudet (mukaan lukien aiempi sydäninfarkti), mukaan lukien vakaat poikkeavuudet.
• Potilaat, joilla on ollut kantasolujen/kiinteiden elinten siirto.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
• Kaikki muut olosuhteet (esim. tunnettu tai epäilty huono noudattaminen jne.), jotka voivat tutkijan arvion mukaan vaikuttaa osallistujan kykyyn noudattaa protokollakohtaisia ​​menettelyjä.
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai vaikuttavalle aineelle (MTL-CEBPA, atetsolitsumabi tai bevasitsumabi).
• Anamneesissa muu pahanlaatuinen kasvain kuin HCC 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ, ei-melanooma-ihosyöpää, paikallista eturauhassyöpää, duktaalista karsinoomaa in situ tai I vaiheen kohdun syöpää.
• Hoitamaton tai puutteellisesti hoidettu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai suuri verenvuotoriski.
• Aiempi verenvuototapahtuma, joka johtuu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.