Fase I-studie van RNA-oligonucleotide, MTL-CEBPA, Atezolizumab en Bevacizumab bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom.

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten aan ALLE volgende inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

  • Ondertekende geïnformeerde toestemming.
  • Leeftijd ≥ 21 jaar
  • Levensverwachting >3 maanden
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (ECOG PS) score van 0 of 1
  • Histologisch bevestigde gemetastaseerde en/of inoperabele HCC met cirrose als gevolg van hepatitis B, hepatitis C, aan alcohol gerelateerde leverziekte of enige andere etiologie OF Histologisch bevestigde gemetastaseerde en/of inoperabele HCC met of zonder cirrose
  • Kind-Pugh klasse A
  • Ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische en/of locoregionale therapieën, of progressieve ziekte na chirurgische en/of locoregionale therapieën
  • Geen eerdere systemische therapie (inclusief systemische onderzoeksagentia) voor HCC
  • Ten minste één meetbare (volgens RECIST v1.1) onbehandelde laesie
  • Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder zijn behandeld met lokale therapie of de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie zijn vervolgens gevorderd in overeenstemming met RECIST versie 1.1.

  • Aanvaardbare laboratoriumparameters, zoals aangetoond door:

    1. Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L
    2. Serumalbumine ≥ 28 g/L
    3. ALT en AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubine ≤ 3 x ULN
    5. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
    7. INR < 1,7 (voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen)
    8. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
    9. Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten binnen 24 uur < 2 g eiwit aantonen.
  • Voor patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV): HBV DNA < 500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en op anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir) voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van de studie
  • Door het toestemmingsformulier te ondertekenen, bevestigen patiënten dat ze akkoord gaan met het ondergaan van alle verplichte biopsieën, als dit veilig kan worden uitgevoerd. Vrijstelling van biopsie kan van geval tot geval worden verleend na overleg met de PI.
  • Bereidheid en vermogen om te voldoen aan alle protocolvereisten, inclusief geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek. Onderwerpen die niet als WOCBP worden beschouwd, zijn degenen zonder menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden en degenen die een hysterectomie en/of bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan. WOCBP moet bereid zijn om aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, of condoom met zaaddodend middel, of onthouding) voor de duur van het onderzoek en 6 maanden na de laatste behandelingsdosis .
  • Mannelijke deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd moeten barrière-anticonceptie gebruiken naast hun partner een andere anticonceptiemethode te laten gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Mannelijke deelnemers wordt ook geadviseerd zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of om condooms te gebruiken.
  • Patiënten moeten een oesofagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle maten varices (klein tot groot) moeten worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard voordat ze worden ingeschreven. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan EEN van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

  • Kind-Pugh klasse B of C
  • Patiënten die zijn behandeld met locoregionale therapie in de laatste 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Grote operatie binnen de laatste 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Elke systemische therapie of onderzoeksmiddel in de geavanceerde setting binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen of behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Graad > 1 eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit (exclusief alopecia) op het moment van screening
  • Gebruik van filgrastim of peg-filgrastim 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek
  • Patiënten met klinisch significante ascites door kanker
  • Elke episode van bloeding uit slokdarmvarices of andere ongecontroleerde bloeding in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Patiënten die in de laatste 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel serumalbumine kregen toegediend
  • Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
  • Bekende actieve tuberculose (tbc)
  • Leptomeningeale metastase

  • Symptomatische hersenmetastasen. Asymptomatische patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    1. Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
    2. De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding.
    3. Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de start van de studiebehandeling.
    4. De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie, radiotherapie van de hele hersenen en/of neurochirurgische resectie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
    5. U krijgt geen corticosteroïden of corticosteroïden in doses die niet hoger zijn dan fysiologische vervanging (bijv. dexamethason < 1,5 mg/dag). Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.
    6. Asymptomatische patiënten met hersenmetastasen die pas bij de screening worden ontdekt, komen na bestraling of operatie in aanmerking voor het onderzoek, zonder dat de screeningshersenscan moet worden herhaald.
  • Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder rifampicine (en zijn analogen) of sint-janskruid.
  • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

Patiënten die acute, lage dosis (≤ 10 mg prednisolon of equivalent per dag), systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosering van systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie, premedicatie om infusiereactie te voorkomen ) komen in aanmerking voor de studie nadat PI-goedkeuring is verkregen. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.

• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Geschiedenis van significante bloedspuwing (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Patiënten die antistolling krijgen voor therapeutische doeleinden en niet in staat zijn om te stoppen met de antistolling (zie rubriek 4.12.3 voor verboden antistollingsmiddelen)
• Patiënten op warfarine (voor therapeutische of profylactische doeleinden)
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistels, gastro-intestinale (GI) perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met tekenen/symptomen van sub-/occlusief syndroom/darmobstructie op het moment van de eerste diagnose kunnen worden ingeschreven als ze een definitieve (chirurgische) behandeling hebben ondergaan om de symptomen te verhelpen.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Radiotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve palliatieve radiotherapie van botlaesies binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Lokale therapie van de lever (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of niet-herstel van bijwerkingen van een dergelijke procedure.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmaandoening antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  2. Patiënten met vitiligo of alopecia
  3. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  4. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor de studie, op voorwaarde dat ze geen systemische therapie nodig hebben
  5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval > en = 500 ms (berekend met behulp van de Fridericia-methode) bij screening.
• Tekenen en symptomen van hartfalen gekarakteriseerd als groter dan de New York Heart Association (NYHA) Klasse I of andere klinisch significante hartafwijkingen (waaronder een voorgeschiedenis van een myocardinfarct), waaronder stabiele afwijkingen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van stamcel-/solid-orgaantransplantatie.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Zwangere of zogende vrouwen
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
• Elke andere omstandigheid (bijv. bekende of vermoede slechte naleving, enz.) die, naar het oordeel van de onderzoeker, van invloed kan zijn op het vermogen van de deelnemer om de protocolspecifieke procedures te volgen.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of de werkzame stof (MTL-CEBPA, atezolizumab of bevacizumab).
• Geschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
• Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen.
• Een eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.