Phase-I-Studie zu RNA-Oligonukleotiden, MTL-CEBPA, Atezolizumab und Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom.

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ALLE der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  • Unterschriebene Einverständniserklärung.
  • Alter ≥ 21 Jahre
  • Lebenserwartung >3 Monate
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (ECOG PS) Score von 0 oder 1
  • Histologisch bestätigtes metastasiertes und/oder inoperables HCC mit Zirrhose infolge von Hepatitis B, Hepatitis C, alkoholbedingter Lebererkrankung oder einer anderen Ätiologie ODER histologisch bestätigtes metastasiertes und/oder inoperables HCC mit oder ohne Zirrhose
  • Child-Pugh-Klasse A
  • Krankheit, die einer kurativen chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist, oder fortschreitende Krankheit nach chirurgischer und/oder lokoregionärer Therapie
  • Keine vorherige systemische Therapie (einschließlich systemischer Prüfsubstanzen) für HCC
  • Mindestens eine messbare (gemäß RECIST v1.1) unbehandelte Läsion
  • Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.) erhalten haben, sind geeignet, sofern die Zielläsion(en) nicht zuvor behandelt wurden mit lokaler Therapie oder die Zielläsion(en) im Bereich der lokalen Therapie sind anschließend gemäß RECIST Version 1.1 fortgeschritten.

  • Akzeptable Laborparameter, nachgewiesen durch:

    1. Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
    2. Serumalbumin ≥ 28 g/L
    3. ALT und AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubin ≤ 3 x ULN
    5. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
    6. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
    7. INR < 1,7 (für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten)
    8. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    9. Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 2 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
  • Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und unter Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) vor Studieneintritt erhalten wurden und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen
  • Durch die Unterzeichnung der Einverständniserklärung bestätigen die Patienten, dass sie damit einverstanden sind, sich allen vorgeschriebenen Biopsien zu unterziehen, wenn dies sicher durchgeführt werden kann. Auf eine Biopsie kann im Einzelfall nach Rücksprache mit dem PI verzichtet werden.
  • Bereitschaft und Fähigkeit, alle Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer Studienverfahren
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben. Patienten, die nicht als WOCBP betrachtet werden, sind diejenigen ohne Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate und diejenigen, die sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen haben. WOCBP muss bereit sein, für die Dauer der Studie und 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden .
  • Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zusätzlich zur Anwendung einer anderen Verhütungsmethode während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis eine Barriereverhütung anwenden. Männlichen Teilnehmern wird außerdem empfohlen, auf Geschlechtsverkehr mit schwangeren oder stillenden Frauen zu verzichten oder Kondome zu verwenden.
  • Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn EINES der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

  • Child-Pugh Klasse B oder C
  • Patienten, die innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung mit lokoregionaler Therapie behandelt wurden
  • Größere Operation innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
  • Jede systemische Therapie oder Prüfsubstanz im fortgeschrittenen Setting innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
  • Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper oder Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Grad > 1 vorbehandlungsbedingte Toxizität (ausgenommen Alopezie) zum Zeitpunkt des Screenings
  • Anwendung von Filgrastim oder Peg-Filgrastim 14 Tage vor Studieneintritt
  • Patienten mit klinisch signifikantem Krebs-Aszites
  • Jede Blutung aus Ösophagusvarizen oder andere unkontrollierte Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
  • Patienten, denen innerhalb der letzten 7 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments Serumalbumin verabreicht wurde
  • Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV)
  • Bekannte aktive Tuberkulose (TB)
  • Leptomeningeale Metastasen

  • Symptomatische Hirnmetastasen. Asymptomatische Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
    2. Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
    3. Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und Beginn der Studienbehandlung.
    4. Der Patient hat sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Ganzhirnstrahlentherapie und/oder neurochirurgischen Resektion unterzogen.
    5. Erhalten Sie keine Kortikosteroide oder Kortikosteroide in Dosen, die nicht höher sind als der physiologische Ersatz (z. B. Dexamethason < 1,5 mg / Tag). Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
    6. Asymptomatische Patienten mit Hirnmetastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, kommen nach einer Strahlentherapie oder Operation für die Studie in Frage, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.
  • Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Rifampin (und seiner Analoga) oder Johanniskraut.
  • Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

Patienten, die eine akute, niedrig dosierte (≤ 10 mg Prednisolon oder Äquivalent pro Tag), systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation erhalten haben (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie, Prämedikation zur Verhinderung einer Infusionsreaktion). ) sind nach Erhalt der PI-Zulassung für die Studie geeignet. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BP) ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg. Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte einer signifikanten Hämoptyse (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Patienten, die zu therapeutischen Zwecken eine Antikoagulation erhalten und die Antikoagulation nicht absetzen können (siehe Abschnitt 4.12.3 für verbotene Antikoagulanzien)
• Patienten unter Warfarin (zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken)
• Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, gastrointestinaler (GI) Perforation, Darmverschluss oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer GI-Obstruktion, einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit Anzeichen/Symptomen eines sub-/okklusiven Syndroms/Darmverschlusses zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können aufgenommen werden, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Symptombeseitigung erhalten haben.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, außer palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Lokale Therapie der Leber (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Injektion von Ethanol oder Essigsäure, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens.

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  2. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  3. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  4. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern sie keine systemische Therapie benötigen
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder korrigiertes QT-Intervall > und = 500 ms (berechnet mit der Fridericia-Methode) beim Screening.
• Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, die als höher als die Klasse I der New York Heart Association (NYHA) charakterisiert ist, oder andere klinisch signifikante Herzanomalien (einschließlich Myokardinfarkt in der Vorgeschichte), einschließlich stabiler Anomalien.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Stammzellen-/festen Organtransplantationen.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Atezolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis.
• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
• Jede andere Bedingung (z. B. bekannte oder vermutete schlechte Compliance usw.), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen kann, die protokollspezifischen Verfahren zu befolgen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder den Wirkstoff (MTL-CEBPA, Atezolizumab oder Bevacizumab).
• Vorgeschichte anderer Malignität als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko.
• Ein früheres Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.