RNA 寡核苷酸、MTL-CEBPA、Atezolizumab 和 Bevacizumab 在晚期肝细胞癌患者中的 I 期研究。

纳入标准：

• 受试者必须满足以下所有纳入标准才能参与本研究：

  • 签署知情同意书。
  • 年龄 ≥ 21 岁
  • 预期寿命>3个月
  • 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (ECOG PS) 评分为 0 或 1
  • 组织学证实的转移性和/或不可切除的 HCC 伴有乙型肝炎、丙型肝炎、酒精相关性肝病或任何其他病因引起的肝硬化或 组织学证实的转移性和/或不可切除的 HCC 伴或不伴肝硬化
  • Child-Pugh A 级
  • 不适于治愈性手术和/或局部治疗的疾病，或手术和/或局部治疗后进行性疾病
  • 没有针对 HCC 的既往全身治疗（包括全身研究药物）
  • 至少一个可测量的（根据 RECIST v1.1）未经治疗的病变
  • 既往接受过局部治疗（例如射频消融、经皮乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉栓塞等）的患者符合条件，前提是目标病灶之前未接受过治疗根据 RECIST 1.1 版，局部治疗或局部治疗范围内的靶病变随后发生进展。

  • 可接受的实验室参数，如下所示：

    1. 血小板 ≥ 75 x 109/L
    2. 血清白蛋白≥28g/L
    3. ALT 和 AST ≤ 5 x ULN
    4. 胆红素 ≤ 3 x ULN
    5. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L
    6. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 患者可以输血以满足该标准。
    7. INR < 1.7（对于未接受抗凝治疗的患者）
    8. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
    9. 蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸。 基线试纸尿液分析发现蛋白尿≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须在 24 小时内证明 < 2 g 蛋白质。
  • 对于活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者：在开始研究治疗之前 28 天内获得的 HBV DNA < 500 IU/mL，并且在进入研究之前接受抗 HBV 治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦）并愿意在研究期间继续治疗
  • 通过签署同意书，患者将确认他们同意接受所有规定的活检，前提是可以安全地进行活检。 在与 PI 讨论后，可以根据具体情况批准放弃活检。
  • 愿意并有能力遵守所有协议要求，包括预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序
  • 育龄妇女 (WOCBP) 在研究开始时必须进行阴性妊娠试验。 不考虑 WOCBP 的受试者是那些连续 ≥ 12 个月没有月经的受试者，以及那些接受过子宫切除术和/或双侧输卵管卵巢切除术的受试者。 WOCBP 必须愿意在研究期间和最后一次治疗后 6 个月内使用可接受的节育方法（即激素避孕药、宫内节育器、含杀精子剂的隔膜或含杀精子剂的避孕套或禁欲） .
  • 除了让其伴侣在研究期间和最后一次治疗后的 6 个月内使用另一种避孕方法外，有生育潜力伴侣的男性参与者还必须使用屏障避孕。 还将建议男性参与者避免与孕妇或哺乳期妇女发生性关系，或使用避孕套。
  • 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在入组前根据当地护理标准进行评估和治疗。 在开始研究治疗之前的 6 个月内接受过 EGD 的患者不需要重复该程序。

排除标准：

• 如果满足以下任何排除标准，患者不应进入研究：

  • Child-Pugh B 级或 C 级
  • 在研究治疗开始前的最后 28 天内接受过局部区域治疗的患者
  • 在研究治疗开始前的最后 28 天内进行过重大手术
  • 研究治疗开始前 28 天内在晚期情况下进行的任何全身治疗或研究药物
  • 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体，或接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2）治疗[IL-2]) 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内。
  • 筛选时 > 1 级先前治疗相关毒性（不包括脱发）
  • 进入研究前 14 天使用非格司亭或聚乙二醇-非格司亭
  • 有临床意义的癌性腹水患者
  • 在研究治疗开始前的最后 6 个月内食管静脉曲张出血或其他不受控制的出血的任何发作
  • 在第一次研究药物给药前的最后 7 天内服用过血清白蛋白的患者
  • 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)
  • 已知的活动性肺结核 (TB)
  • 软脑膜转移

  • 有症状的脑转移。 如果满足以下所有标准，则接受过脑转移治疗的无症状患者符合条件：

    1. 根据 RECIST v1.1，可测量的疾病必须存在于 CNS 之外。
    2. 患者无颅内出血或脊髓出血病史。
    3. 没有证据表明在完成 CNS 导向治疗和开始研究治疗之间存在中间进展。
    4. 患者在开始研究治疗前 28 天内未接受立体定向、全脑放疗和/或神经外科切除术。
    5. 未接受皮质类固醇或皮质类固醇剂量不大于生理替代（例如，地塞米松 < 1.5 毫克/天）。 允许以稳定剂量进行抗惊厥治疗。
    6. 筛查时新发现脑转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究条件，无需重复筛查脑部扫描。
  • 在研究治疗开始前 14 天内接受过强 CYP3A4 诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物）或圣约翰草。
  • 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，以下情况除外：

接受过急性、低剂量（每天≤10 mg 泼尼松龙或等效药物）全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏、预防输液反应的术前用药）的患者) 在获得 PI 批准后有资格进行研究。 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。

• 动脉高血压控制不当（定义为收缩压 (BP) ≥150 mmHg 和/或舒张压 ≥100 mmHg。 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 研究治疗开始前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
• 研究治疗开始前 1 个月内有严重咯血史（每次发作≥2.5 mL 鲜红色血液）
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 为治疗目的而接受抗凝治疗且无法停止抗凝治疗的患者（禁用抗凝药物见4.12.3节）
• 华法林患者（用于治疗或预防目的）
• 开始研究治疗前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿的病史。
• 胃肠道阻塞的临床体征或症状，包括与潜在疾病相关的亚闭塞性疾病或在开始研究治疗之前需要常规肠外水化、肠外营养或管饲。 如果患者接受了根治性（手术）治疗以缓解症状，则在初步诊断时有亚/闭塞综合征/肠梗阻体征/症状的患者可以入组。
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 在研究治疗开始前 28 天内接受过放射治疗，但在研究治疗开始前 7 天内对骨病变进行姑息性放射治疗除外。
• 在开始研究治疗或未从副作用中恢复之前的 28 天内对肝脏进行局部治疗（例如，射频消融、经皮乙醇或乙酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉栓塞等）任何此类程序。

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征、或多发性硬化症，但以下情况除外：

  1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  2. 白斑或脱发患者
  3. 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
  4. 仅患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）符合研究条件，前提是他们不需要全身治疗
  5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
• 筛选时有先天性长 QT 综合征或校正后 QT 间期 > 和 = 500 毫秒（使用 Fridericia 方法计算）的病史。
• 心力衰竭的体征和症状大于纽约心脏协会 (NYHA) I 级或其他临床显着心脏异常（包括心肌梗死病史），包括稳定异常。
• 有干细胞/实体器官移植史的患者。
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
• 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 孕妇或哺乳期妇女
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在阿特珠单抗治疗期间或阿特珠单抗最后一剂后 5 个月内预期需要此类疫苗。
• 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC。
• 根据研究者的判断，可能影响参与者遵循协议特定程序的能力的任何其他情况（例如，已知或疑似依从性差等）。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或活性物质（MTL-CEBPA、atezolizumab 或贝伐珠单抗）过敏。
• 筛选前 5 年内有 HCC 以外的恶性肿瘤病史，但经充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌除外。
• 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张出血或出血风险高。
• 研究治疗开始前 6 个月内因食管和/或胃静脉曲张引起的既往出血事件。