Fase I-undersøgelse af RNA-oligonukleotid, MTL-CEBPA, Atezolizumab og Bevacizumab hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom.

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal opfylde ALLE følgende inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

  • Underskrevet informeret samtykke.
  • Alder ≥ 21 år
  • Forventet levetid >3 måneder
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (ECOG PS) score på 0 eller 1
  • Histologisk bekræftet metastatisk og/eller inoperabel HCC med cirrhose som følge af hepatitis B, hepatitis C, alkoholrelateret leversygdom eller enhver anden ætiologi ELLER histologisk bekræftet metastatisk og/eller inoperabel HCC med eller uden cirrhose
  • Child-Pugh klasse A
  • Sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sygdom efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
  • Ingen tidligere systemisk behandling (inklusive systemiske forsøgsmidler) for HCC
  • Mindst én målbar (pr. RECIST v1.1) ubehandlet læsion
  • Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, højintensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) er kvalificerede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller mållæsion(erne) inden for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST version 1.1.

  • Acceptable laboratorieparametre, som vist ved:

    1. Blodplader ≥ 75 x 109/L
    2. Serumalbumin ≥ 28 g/L
    3. ALT og AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubin ≤ 3 x ULN
    5. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
    7. INR < 1,7 (for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering)
    8. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    9. Urinpind til proteinuri < 2+. Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinanalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise < 2 g protein i løbet af 24 timer.
  • For patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og på anti-HBV-behandling (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. entecavir) før undersøgelsesstart og vilje til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde
  • Ved at underskrive samtykkeerklæringen bekræfter patienterne, at de accepterer at gennemgå alle obligatoriske biopsier, hvis dette kan udføres sikkert. Der kan gives dispensation fra biopsi fra sag til sag efter drøftelse med PI.
  • Vilje og evne til at overholde alle protokolkrav, herunder planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest ved studiestart. Personer, der ikke betragtes som WOCBP, er dem uden menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder, og dem, der har gennemgået hysterektomi og/eller bilateral salpingo-ooforektomi. WOCBP skal være villig til at bruge acceptable præventionsmetoder (dvs. et hormonalt præventionsmiddel, intrauterint apparat, mellemgulv med spermicid eller kondom med spermicid eller abstinens) i hele undersøgelsens varighed og 6 måneder efter den sidste dosis behandling .
  • Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal bruge barriereprævention ud over at have deres partner til at bruge en anden præventionsmetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste behandlingsdosis. Mandlige deltagere vil også blive rådet til at afholde sig fra samleje med gravide eller ammende kvinder eller at bruge kondomer.
  • Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoskopi (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal plejestandard før tilmelding. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis NOGEN af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

  • Child-Pugh klasse B eller C
  • Patienter, der er blevet behandlet med lokoregional terapi inden for de sidste 28 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen
  • Større operation inden for de sidste 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling
  • Enhver systemisk terapi eller forsøgsmiddel i avanceret indstilling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Grad > 1 tidligere behandlingsrelateret toksicitet (eksklusive alopeci) på screeningstidspunktet
  • Brug af filgrastim eller peg-filgrastim 14 dage før studiestart
  • Patienter med klinisk signifikant kræftascites
  • Enhver episode med blødning fra esophageal varicer eller anden ukontrolleret blødning inden for de sidste 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandlingen
  • Patienter administreret med serumalbumin inden for de sidste 7 dage forud for den første administration af studielægemidlet
  • Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV)
  • Kendt aktiv tuberkulose (TB)
  • Leptomeningeal metastase

  • Symptomatiske hjernemetastaser. Asymptomatiske patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
    2. Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
    3. Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    4. Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk, helhjernestrålebehandling og/eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    5. Får ikke kortikosteroider eller kortikosteroider i doser, der ikke er større end fysiologisk erstatning (f.eks. dexamethason < 1,5 mg/dag). Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
    6. Asymptomatiske patienter med hjernemetastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screeningen af ​​hjernescanningen.
  • Behandling med stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive rifampin (og dets analoger) eller perikon.
  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

Patienter, der fik akut, lavdosis (≤10 mg prednisolon eller tilsvarende pr. dag), systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider mod kontrastallergi, præmedicinering for at forhindre infusionsreaktioner ) er berettiget til undersøgelsen efter PI-godkendelse er opnået. Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med betydelig hæmoptyse (≥2,5 ml lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Patienter på antikoagulering til terapeutiske formål og er ude af stand til at seponere antikoagulation (se pkt. 4.12.3 for forbudte antikoagulantia)
• Patienter på warfarin (til terapeutiske eller profylaktiske formål)
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller krav om rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruktion på tidspunktet for den indledende diagnose kan tilmeldes, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
• Alvorligt, ikke-helende eller frigørende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Strålebehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen palliativ strålebehandling af knoglelæsioner inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Lokal terapi til leveren (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, kryoablation, højintensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller manglende genopretning efter bivirkninger af enhver sådan procedure.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren syndrom, Bar syndrom, eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  2. Patienter med vitiligo eller alopeci
  3. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  4. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de ikke kræver systemisk terapi
  5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval > og = 500 ms (beregnet ved brug af Fridericia-metoden) ved screening.
• Tegn og symptomer på hjertesvigt karakteriseret som større end New York Heart Association (NYHA) klasse I eller andre klinisk signifikante hjerteabnormaliteter (inklusive historie med myokardieinfarkt), inklusive stabile abnormiteter.
• Patienter med stamcelle-/fastorgantransplantation i anamnesen.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Gravide eller ammende kvinder
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
• Enhver anden tilstand (f.eks. kendt eller formodet dårlig overholdelse osv.), der efter investigatorens vurdering kan påvirke deltagerens evne til at følge de protokolspecifikke procedurer.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller det aktive stof (MTL-CEBPA, atezolizumab eller bevacizumab).
• Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft.
• Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophagus- og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning.
• En tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.