Studio di fase I su oligonucleotide di RNA, MTL-CEBPA, atezolizumab e bevacizumab in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato.

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo studio:

  • Consenso informato firmato.
  • Età ≥ 21 anni
  • Aspettativa di vita > 3 mesi
  • Punteggio del performance status (ECOG PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
  • HCC metastatico e/o non resecabile confermato istologicamente con cirrosi derivante da epatite B, epatite C, malattia epatica correlata all'alcol o qualsiasi altra eziologia OPPURE HCC metastatico e/o non resecabile confermato istologicamente con o senza cirrosi
  • Classe Child-Pugh A
  • Malattia non suscettibile di terapie curative chirurgiche e/o locoregionali, o malattia progressiva dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali
  • Nessuna precedente terapia sistemica (inclusi agenti sperimentali sistemici) per HCC
  • Almeno una lesione non trattata misurabile (secondo RECIST v1.1).
  • I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad esempio, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) sono ammissibili a condizione che le lesioni target non siano state trattate in precedenza con terapia locale o le lesioni target all'interno del campo della terapia locale sono successivamente progredite in conformità con RECIST versione 1.1.

  • Parametri di laboratorio accettabili, come dimostrato da:

    1. Piastrine ≥ 75 x 109/L
    2. Albumina sierica ≥ 28 g/L
    3. ALT e AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubina ≤ 3 x ULN
    5. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
    6. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
    7. INR < 1,7 (per pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici)
    8. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    9. Stick urinario per proteinuria < 2+. I pazienti che presentano una proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 2 g di proteine ​​nelle 24 ore.
  • Per i pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV): HBV DNA <500 UI/mL ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e in trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad es. entecavir) prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio
  • Firmando il modulo di consenso, i pazienti confermeranno di accettare di sottoporsi a tutte le biopsie obbligatorie, se ciò può essere eseguito in sicurezza. La rinuncia alla biopsia può essere concessa caso per caso dopo aver discusso con il PI.
  • Disponibilità e capacità di rispettare tutti i requisiti del protocollo, comprese visite programmate, piani di trattamento, test di laboratorio e altre procedure di studio
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio. I soggetti non considerati WOCBP sono quelli senza mestruazioni per ≥ 12 mesi consecutivi e quelli sottoposti a isterectomia e/o salpingooforectomia bilaterale. Il WOCBP deve essere disposto a utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite (ad es. Contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida o preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio e 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento .
  • I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare la contraccezione di barriera oltre a far utilizzare al proprio partner un altro metodo contraccettivo durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Ai partecipanti di sesso maschile verrà inoltre consigliato di astenersi da rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento o di utilizzare il preservativo.
  • I pazienti devono sottoporsi a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti che sono stati sottoposti a un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono entrare nello studio se QUALSIASI dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

  • Child-Pugh classe B o C
  • Pazienti che sono stati trattati con terapia loco-regionale negli ultimi 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • - Chirurgia maggiore negli ultimi 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Qualsiasi terapia sistemica o agente sperimentale nell'impostazione avanzata entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 o trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Tossicità correlata al trattamento precedente di grado > 1 (esclusa alopecia) al momento dello screening
  • Uso di filgrastim o peg-filgrastim 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • Pazienti con ascite tumorale clinicamente significativa
  • Qualsiasi episodio di sanguinamento da varici esofagee o altro sanguinamento non controllato negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Pazienti a cui è stata somministrata albumina sierica negli ultimi 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  • Tubercolosi attiva nota (TBC)
  • Metastasi leptomeningee

  • Metastasi cerebrali sintomatiche. I pazienti asintomatici con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
    2. Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
    3. Non vi è alcuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio.
    4. - Il paziente non è stato sottoposto a stereotassi, radioterapia dell'intero cervello e/o resezione neurochirurgica nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
    5. Non stanno ricevendo corticosteroidi o corticosteroidi in dosi non superiori alla sostituzione fisiologica (ad esempio, desametasone < 1,5 mg/giorno). È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
    6. I pazienti asintomatici con metastasi cerebrali recentemente rilevate allo screening sono eleggibili per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.
  • Trattamento con forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi rifampicina (e suoi analoghi) o erba di San Giovanni.
  • Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

Pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (≤10 mg di prednisolone o equivalente al giorno) o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. ) sono ammissibili per lo studio dopo aver ottenuto l'approvazione PI. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.

• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg. È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di emottisi significativa (≥2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Pazienti in terapia anticoagulante per scopi terapeutici e non in grado di interrompere la terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.12.3 per i farmaci anticoagulanti proibiti)
• Pazienti in warfarin (a scopo terapeutico o profilattico)
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI), ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa la malattia subocclusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con segni/sintomi di sindrome sub/occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Radioterapia entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa alle lesioni ossee entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Terapia locale al fegato (ad esempio, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura.

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  2. Pazienti con vitiligine o alopecia
  3. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  4. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, sono esclusi i pazienti con artrite psoriasica) sono eleggibili per lo studio a condizione che non richiedano una terapia sistemica
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Storia di sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto > e = 500 ms (calcolato con l'uso del metodo Fridericia) allo screening.
• Segni e sintomi di insufficienza cardiaca caratterizzati come superiori alla Classe I della New York Heart Association (NYHA) o altre anomalie cardiache clinicamente significative (compresa la storia di infarto miocardico) comprese anomalie stabili.
• Pazienti con storia di trapianto di cellule staminali/organo solido.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
• Qualsiasi altra condizione (ad esempio, scarsa compliance nota o sospetta, ecc.) che, a giudizio dello sperimentatore, può influire sulla capacità del partecipante di seguire le procedure specifiche del protocollo.
• Ipersensibilità nota ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o al principio attivo (MTL-CEBPA, atezolizumab o bevacizumab).
• Storia di tumori maligni diversi dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
• Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento.
• Un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.