Estudio Fase I de Oligonucleótido de ARN, MTL-CEBPA, Atezolizumab y Bevacizumab en Pacientes con Carcinoma Hepatocelular Avanzado.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir TODOS los siguientes criterios de inclusión para participar en este estudio:

  • Consentimiento informado firmado.
  • Edad ≥ 21 años
  • Esperanza de vida >3 meses
  • Puntuación del estado funcional (ECOG PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
  • CHC metastásico y/o irresecable confirmado histológicamente con cirrosis resultante de hepatitis B, hepatitis C, enfermedad hepática relacionada con el alcohol o cualquier otra etiología O CHC metastásico y/o irresecable confirmado histológicamente con o sin cirrosis
  • Child-Pugh clase A
  • Enfermedad que no es susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales curativas, o enfermedad progresiva después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales
  • Sin tratamiento sistémico previo (incluidos agentes sistémicos en investigación) para CHC
  • Al menos una lesión no tratada medible (según RECIST v1.1)
  • Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o la(s) lesión(es) objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST versión 1.1.

  • Parámetros de laboratorio aceptables, según lo demostrado por:

    1. Plaquetas ≥ 75 x 109/L
    2. Albúmina sérica ≥ 28 g/L
    3. ALT y AST ≤ 5 x LSN
    4. Bilirrubina ≤ 3 x LSN
    5. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
    6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
    7. INR < 1,7 (para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica)
    8. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
    9. Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los pacientes que tengan proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 2 g de proteína en 24 horas.
  • Para pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo: ADN del VHB < 500 UI/mL obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y en tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio
  • Al firmar el formulario de consentimiento, los pacientes confirmarán que aceptan someterse a todas las biopsias obligatorias, si se pueden realizar de manera segura. La exención de la biopsia se puede otorgar caso por caso después de discutirlo con el PI.
  • Voluntad y capacidad para cumplir con todos los requisitos del protocolo, incluidas las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio. Los sujetos que no se consideran WOCBP son aquellos sin menstruación durante ≥ 12 meses consecutivos y aquellos que se han sometido a histerectomía y/o salpingooforectomía bilateral. La WOCBP debe estar dispuesta a usar métodos aceptables de control de la natalidad (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida o un condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio y 6 meses después de la última dosis de tratamiento. .
  • Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben usar anticonceptivos de barrera además de que su pareja use otro método anticonceptivo durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento. También se recomendará a los participantes masculinos que se abstengan de tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas o lactantes, o que usen condones.
  • Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben ingresar al estudio si CUALQUIERA de los siguientes criterios de exclusión se cumplen:

  • Child-Pugh clase B o C
  • Pacientes que hayan sido tratados con terapia locorregional en los últimos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Cirugía mayor en los últimos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Cualquier terapia sistémica o agente en investigación en el entorno avanzado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1 o tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Toxicidad relacionada con el tratamiento previo de grado > 1 (excluyendo la alopecia) en el momento de la selección
  • Uso de filgrastim o peg-filgrastim 14 días antes del ingreso al estudio
  • Pacientes con ascitis por cáncer clínicamente significativa
  • Cualquier episodio de sangrado por várices esofágicas u otro sangrado no controlado en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Pacientes a los que se les administró albúmina sérica en los últimos 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio
  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Tuberculosis activa conocida (TB)
  • Metástasis leptomeníngea

  • Metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    1. La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
    2. El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
    3. No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio.
    4. El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica, de todo el cerebro y/o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    5. No están recibiendo corticosteroides o corticosteroides en dosis no superiores al reemplazo fisiológico (p. ej., dexametasona < 1,5 mg/día). Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
    6. Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.
  • Tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la rifampicina (y sus análogos) o la hierba de San Juan.
  • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

Pacientes que recibieron una dosis baja aguda (≤10 mg de prednisolona o equivalente por día), medicación inmunosupresora sistémica o una dosis única de pulso de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste, premedicación para prevenir la reacción a la infusión ) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la aprobación del PI. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de hemoptisis significativa (≥2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Pacientes que reciben anticoagulación con fines terapéuticos y no pueden interrumpir la anticoagulación (consulte la sección 4.12.3 para conocer los medicamentos anticoagulantes prohibidos)
• Pacientes con warfarina (con fines terapéuticos o profilácticos)
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI), obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con signos/síntomas de síndrome suboclusivo/oclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden inscribirse si han recibido tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Radioterapia dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, excepto radioterapia paliativa para lesiones óseas dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Terapia local para el hígado (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido enfocado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento de este tipo.

• Enfermedad autoinmune o deficiencia inmunológica activa o con antecedentes, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  2. Pacientes con vitíligo o alopecia
  3. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  4. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que no requieran terapia sistémica.
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido > y = 500 ms (calculado con el uso del método de Fridericia) en la selección.
• Signos y síntomas de insuficiencia cardíaca caracterizada como superior a la Clase I de la New York Heart Association (NYHA) u otras anomalías cardíacas clínicamente significativas (incluidos antecedentes de infarto de miocardio), incluidas anomalías estables.
• Pacientes con antecedentes de trasplante de células madre/órgano sólido.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
• Cualquier otra condición (p. ej., cumplimiento deficiente conocido o sospechado, etc.) que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad del participante para seguir los procedimientos específicos del protocolo.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o al principio activo (MTL-CEBPA, atezolizumab o bevacizumab).
• Historial de malignidad distinta del CHC dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I.
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado.
• Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.