原発性シェーグレン症候群患者における新しい臨床エンドポイント (NECESSITY)
原発性シェーグレン症候群 (pSS) 患者における新しい臨床エンドポイント: 層別化患者に基づく介入試験
pSS の承認された治療法はなく、臨床試験で現在使用されている臨床評価項目は、臨床試験で評価されるべき疾患のすべての側面を把握するには不十分です。 新たに開発された複合エンドポイント: 治療に対する反応を評価するためのシェーグレンのツール (STAR) により、pSS における治療効果のより具体的で意味のある評価が可能になります。
疾患の不均一性と、病因における B 細胞と T 細胞間の相互作用の中心的な役割のため、B 細胞と T 細胞の両方を標的とする従来の合成免疫調節薬の組み合わせを評価する価値があります。
調査の概要
状態
詳細な説明
原発性シェーグレン症候群 (pSS) は全身性自己免疫疾患で、女性対男性が 9 対 1 で優勢であり、50 歳で発生率がピークになります。 それは、慢性的な炎症とそれに続く外分泌腺、主に涙腺と唾液腺の破壊を特徴とし、目と口の乾燥を伴います。 患者は関節痛や極度の疲労も経験します。 患者の 20 ～ 40% で、炎症過程が外分泌腺を超えて広がり、患者は全身性の腺外症状を経験し、5 ～ 10% が B 細胞リンパ腫を発症します。
pSS 患者の 2 つの集団を定義できます。 乾燥、疲労、痛み、および全身活動の低下を伴う患者は、長期的な腺外損傷を示さないか、限定的ですが、生活の質が著しく低下し、不安、抑うつ、および社会的孤立が顕著になります (Rischmueller 2016)(Meijer, 2009)。 全身活動が高い患者は、重要な長期損傷と予後不良を抱えています。 今日まで、承認された疾患修飾治療法はありません。
pSS の現在の臨床転帰評価 (COA) ツールは、重要な弱点を示しています (例: プラセボ反応率が高い）、治療効果の実証を妨げる可能性があります。 STAR と呼ばれる新しい COA は、NECESSITY コンソーシアム (Innovative Medicines Initiative の資金提供) によって最近開発され、両方の患者集団に対する新しい治療オプションの特定を可能にするはずです。
研究者は、新しい STAR 結果指標のおかげで、pSS 患者の B 細胞と T 細胞の両方を標的とする併用療法の有効性を実証することを目指しています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Xavier MARIETTE
- 電話番号：01.45.21.37.51
- メール：xavier.mariette@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Jacques-Eric GOTTENBERG
- 電話番号：03 88 12 79 53
- メール：jacques-eric.gottenberg@chru-strasbourg.fr
研究場所
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Brest、フランス
- 募集
- Valérie Devauchelle
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コンタクト：
- Valérie Devauchelle
- 電話番号：+33 2 98 34 77 07
- メール：valerie.devauchelle-pensec@chu-brest.fr
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Lille、フランス、59037
- 募集
- Eric Hachulla
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コンタクト：
- Eric Hachulla
- 電話番号：+33 3 20 44 50 48
- メール：Eric.HACHULLA@CHRU-LILLE.FR
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Montpellier、フランス、34295
- 募集
- Jacques Morel
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コンタクト：
- Jacques Morel
- 電話番号：+33467338710
- メール：-morel@chu-montpellier.fr
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Paris、フランス、75014
- 募集
- Véronique Le Guern
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コンタクト：
- Véronique Le Guern
- 電話番号：+33 1 58 41 29 72
- メール：veronique.le-guern@aphp.fr
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Strasbourg、フランス
- 募集
- Jacques-Eric Gottenberg
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コンタクト：
- Jacques-Eric Gottenberg
- 電話番号：+33 3 88127953
- メール：jegotten@gmail.com
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Talence、フランス、33404
- 募集
- Christophe Richez
-
コンタクト：
- Christophe Richez
- 電話番号：+33 (0)5 57 82 04 93
- メール：christophe.richez@me.com
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Ile De France
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Le Kremlin-Bicêtre、Ile De France、フランス
- 募集
- Raphaele Seror
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コンタクト：
- Raphaele PH Seror, Phd
- 電話番号：+33 1 45 21 21 21
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- コホート1
- -研究関連の手順を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
- -ACR / EULAR 2016基準またはAECG 2002基準によるpSSの患者
- 高レベルの症状 (ESSPRI ≥ 5) と低い全身性疾患活動性 (ESSDAI < 5)。
- -妊娠検査陰性（スクリーニング時の血清）
- スクリーニングから研究治療中、および治療中止後2年間は、信頼性の高い避妊具を使用してください。
- コホート 2
- -研究関連の手順を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
- -ACR / EULAR 2016基準またはAECG 2002基準によるpSSの患者
- ESSDAI ≧ 5 で定義される中等度/高度の全身性疾患活動性を有する。
- -妊娠検査陰性（スクリーニング時の血清）
- スクリーニングから研究治療中および治療中止後2年間は、信頼性の高い避妊具を使用してください。
除外基準:
- 両方のコホートについて:
- 年齢 < 18 歳
- 妊娠中または授乳中の女性、または治療期間終了後2年以内に妊娠を希望している女性
- -非常に効果的な避妊方法を使用していない出産の可能性のある女性（セクション6.3で定義）
- 別の介入試験への参加
- -HCQの禁忌：既存の網膜症、HCQまたは使用される専門の賦形剤のいずれかに対する過敏症
- MMFの禁忌：ミコフェノール酸モフェチル、酸ミコフェノール、ミコフェノール酸ナトリウム、または使用される専門の賦形剤のいずれかに対する過敏症
- LEFの禁忌：活性物質、主要な活性代謝物テリフルノミド、または使用される専門の賦形剤に対する過敏症。
- -スクリーニングまたは包含時に10 mg /日以上のプレドニゾン相当のコルチコステロイドによる併用治療（無作為化）
- メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、タクロリムスなどの他の免疫調節薬による併用治療
- -過去3か月間のHCQ、LEF、MMFによる以前の治療
- -過去6か月間のリツキシマブ、他のB細胞標的生物学的療法またはシクロホスファミドによる以前の治療
- -抗TNF、アバタセプト、トシリズマブ、ベリムマブ、または過去3か月間の過去の臨床試験の設定におけるその他の生物学的製剤による以前の治療
- -シクロホスファミドまたは高用量のコルチコステロイド、または除外基準と見なされる薬物を必要とする重度の生命を脅かす全身的関与
- その他の重度の免疫不全状態の障害
- -過去5年以内に活動的な悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴がある患者 非黒色腫皮膚がんを除く
- 消化管潰瘍、出血、穿孔の既往歴のある患者
- 心筋症の既往歴のある患者
- レッシュ・ナイハン症候群やケリー・シーグミラー症候群など、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシル-トランスフェラーゼ（HGPRT）の既知の遺伝性欠損症の患者
- 過去 1 か月の重篤な感染症
- 活動性結核感染の証拠
- 活動性HCV（PCR陽性）
- 活動性HBV感染症（HBS抗原陽性、またはHBS抗原を含まない抗HBC抗体陽性）
- HIV感染（血清学的陽性）
- -陽性のSARS-Cov2 PCR（COVID-19のワクチン接種を受けている場合、PCRは必要ありません。COVID-19感染の病歴がある場合、陽性の血清学で十分です）
- -好中球<1.0 G / L、リンパ球<0.5 G / L、Hb <10 g / dlまたは血小板<100 G / Lとして定義される血球減少症
- 中等度から重度の腎不全 (GFR < 30 ml/分)
- ガンマグロブリンまたは IgG < 5 g/l として定義される重度の低ガンマグロブリン血症 肝機能の低下: AST または ALT > 2x ULN (再検査は許可されています、セクション 5.10 を参照してください)
- ECG の補正 QT 間隔の延長 (>500 ms)
- -黄斑症の既知の病歴
- 患者はアルコール摂取のリスクについて知らされ、研究全体を通してアルコールを避けることが推奨されます
- 社会保障制度に加入していない (フランスに固有)
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：アーム1
コホート 1 : 症状が高く、疾患の活動性が低い患者には、以下が適用されます。 レフルノミドのプラセボ 20mg/日 ミコフェノール酸モフェチルのプラセボ 2000mg/日 ヒドロキシクロロキンのプラセボ 400mg/日 |
ヒドロキシクロロキン (HCQ) のプラセボは、抗マラリア薬のグループに属する 4-アミノキノリンです。
B 細胞に対するその免疫調節活性は、主に抗原提示、サイトカイン産生の阻害に起因しており、最近では B 細胞活性化を促進する Toll 様受容体シグナル伝達と IFN 分泌に起因しています。
レフルノミドのプラセボ (LEF) はイソキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害します。
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) のプラセボは、ミコフェノール酸のモルホリノエチル エステルであり、プリン生合成の de novo 経路を阻害することによってリンパ球の増殖をブロックします (Allison, 2000)。
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他の：アーム 2
コホート 1 : 症状が高く、疾患の活動性が低い患者には、以下が適用されます。 レフルノミド 20mg/日 ヒドロキシクロロキン 400mg/日 ミコフェノール酸モフェチルのプラセボ 2000mg/日 |
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) のプラセボは、ミコフェノール酸のモルホリノエチル エステルであり、プリン生合成の de novo 経路を阻害することによってリンパ球の増殖をブロックします (Allison, 2000)。
ヒドロキシクロロキン (HCQ) は、抗マラリア薬のグループに属する 4-アミノキノリンです。
B 細胞に対するその免疫調節活性は、主に抗原提示、サイトカイン産生の阻害に起因しており、最近では B 細胞活性化を促進する Toll 様受容体シグナル伝達と IFN 分泌に起因しています。
レフルノミド (LEF) はイソオキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害し、その結果、自己抗体の T 細胞依存性 B 細胞の形成を阻害します。
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他の：アーム3
コホート 1 : 症状が高く、疾患の活動性が低い患者には、以下が適用されます。 レフルノミドのプラセボ 20mg/日 ミコフェノール酸モフェチル 2000mg/日 ヒドロキシクロロキン 400mg/日 |
レフルノミドのプラセボ (LEF) はイソキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害します。
ヒドロキシクロロキン (HCQ) は、抗マラリア薬のグループに属する 4-アミノキノリンです。
B 細胞に対するその免疫調節活性は、主に抗原提示、サイトカイン産生の阻害に起因しており、最近では B 細胞活性化を促進する Toll 様受容体シグナル伝達と IFN 分泌に起因しています。
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) は、ミコフェノール酸のモルホリノエチル エステルであり、プリン生合成の de novo 経路を阻害することによってリンパ球の増殖をブロックします (Allison, 2000)。
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プラセボコンパレーター：アーム 4
コホート 2 : 症状のレベルに関係なく、中等度または高度の活動をしている患者は、次の治療を受けます。 レフルノミドのプラセボ 20mg/日 ミコフェノール酸モフェチルのプラセボ 2000mg/日 ヒドロキシクロロキンのプラセボ 400mg/日 |
ヒドロキシクロロキン (HCQ) のプラセボは、抗マラリア薬のグループに属する 4-アミノキノリンです。
B 細胞に対するその免疫調節活性は、主に抗原提示、サイトカイン産生の阻害に起因しており、最近では B 細胞活性化を促進する Toll 様受容体シグナル伝達と IFN 分泌に起因しています。
レフルノミドのプラセボ (LEF) はイソキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害します。
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) のプラセボは、ミコフェノール酸のモルホリノエチル エステルであり、プリン生合成の de novo 経路を阻害することによってリンパ球の増殖をブロックします (Allison, 2000)。
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他の：アーム 5
コホート 2 : 症状のレベルに関係なく、中等度または高度の活動をしている患者は、次の治療を受けます。 レフルノミド 20mg/日 ヒドロキシクロロキン 400mg/日 ミコフェノール酸モフェチルのプラセボ 2000mg/日 |
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) のプラセボは、ミコフェノール酸のモルホリノエチル エステルであり、プリン生合成の de novo 経路を阻害することによってリンパ球の増殖をブロックします (Allison, 2000)。
ヒドロキシクロロキン (HCQ) は、抗マラリア薬のグループに属する 4-アミノキノリンです。
B 細胞に対するその免疫調節活性は、主に抗原提示、サイトカイン産生の阻害に起因しており、最近では B 細胞活性化を促進する Toll 様受容体シグナル伝達と IFN 分泌に起因しています。
レフルノミド (LEF) はイソオキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害し、その結果、自己抗体の T 細胞依存性 B 細胞の形成を阻害します。
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他の：アーム6
コホート 2 : 症状のレベルに関係なく、中等度または高度の活動をしている患者は、次の治療を受けます。 レフルノミドのプラセボ 20mg/日 ミコフェノール酸モフェチル 2000mg/日 ヒドロキシクロロキン 400mg/日 |
レフルノミドのプラセボ (LEF) はイソキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害します。
ヒドロキシクロロキン (HCQ) は、抗マラリア薬のグループに属する 4-アミノキノリンです。
B 細胞に対するその免疫調節活性は、主に抗原提示、サイトカイン産生の阻害に起因しており、最近では B 細胞活性化を促進する Toll 様受容体シグナル伝達と IFN 分泌に起因しています。
レフルノミド (LEF) はイソオキサゾールの誘導体であり、活性化された T リンパ球におけるピリミジンの de novo 合成をブロックする活性代謝物に変換され、それによって T 細胞の増殖を阻害し、その結果、自己抗体の T 細胞依存性 B 細胞の形成を阻害します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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コホート 1. 各実薬治療群とプラセボ群の間で 24 週目に予備的 STAR に従って応答を達成した患者の割合。
時間枠：24週間の試験期間中
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24週間の試験期間中
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コホート 2. 各実薬治療群とプラセボ群の間で 24 週目に予備的 STAR に従って応答を達成した患者の割合。
時間枠：24週間の試験期間中
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24週間の試験期間中
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- APHP190131
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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