Neue klinische Endpunkte bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (NECESSITY)
NEUE Klinische Endpunkte bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (pSS): eine Interventionsstudie basierend auf der Stratifizierung von Patienten
Es gibt keine zugelassenen Behandlungen für pSS, und die derzeit in klinischen Studien verwendeten klinischen Endpunkte sind unzureichend, um alle Aspekte der Krankheit zu erfassen, die in klinischen Studien bewertet werden sollten. Der neu entwickelte zusammengesetzte Endpunkt: Sjögren's Tool for Assessing Response to treatment (STAR) wird eine spezifischere und aussagekräftigere Bewertung der Behandlungswirksamkeit bei pSS ermöglichen.
Aufgrund der Heterogenität der Krankheit und der zentralen Rolle des Zusammenspiels zwischen B- und T-Zellen in der Pathogenese ist es sinnvoll, die Kombination herkömmlicher synthetischer immunmodulatorischer Medikamente zu prüfen, die sowohl auf B- als auch auf T-Zellen abzielen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung mit einer Prädominanz von 9:1 von Frau zu Mann und einem Häufigkeitsgipfel im Alter von 50 Jahren. Sie ist gekennzeichnet durch chronische Entzündung und nachfolgende Zerstörung exokriner Drüsen, hauptsächlich Tränen- und Speicheldrüsen, mit Augen- und Mundtrockenheit. Die Patienten leiden auch unter Gelenkschmerzen und extremer Müdigkeit. Bei 20–40 % der Patienten erstreckt sich der Entzündungsprozess über die exokrinen Drüsen hinaus, und die Patienten erleiden systemische extradrüsenförmige Manifestationen, wobei 5–10 % ein B-Zell-Lymphom entwickeln.
Es können zwei Populationen von pSS-Patienten definiert werden. Patienten mit Trockenheit, Müdigkeit, Schmerzen und geringer systemischer Aktivität weisen keine oder nur begrenzte extraglanduläre Langzeitschäden auf, haben jedoch eine stark eingeschränkte Lebensqualität mit ausgeprägter Angst, Depression und sozialer Isolation (Rischmüller 2016)(Meijer, 2009). Patienten mit hoher systemischer Aktivität haben erhebliche Langzeitschäden und eine schlechte Prognose. Bisher gibt es keine zugelassenen krankheitsmodifizierenden Behandlungen.
Aktuelle Tools zur klinischen Ergebnisbewertung (COA) bei pSS haben erhebliche Schwächen gezeigt (z. hohe Placebo-Ansprechrate), was den Nachweis des therapeutischen Nutzens erschweren kann. Ein neuartiges COA namens STAR wurde kürzlich vom NECESSITY-Konsortium (finanziert von der Innovative Medicines Initiative) entwickelt und soll die Identifizierung neuer therapeutischer Optionen für beide Patientenpopulationen ermöglichen.
Ziel des Prüfarztes ist es, dank der neuen STAR-Ergebnismessung die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie zu demonstrieren, die sowohl auf B- als auch auf T-Zellen bei pSS-Patienten abzielt.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Xavier MARIETTE
- Telefonnummer: 01.45.21.37.51
- E-Mail: xavier.mariette@aphp.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Jacques-Eric GOTTENBERG
- Telefonnummer: 03 88 12 79 53
- E-Mail: jacques-eric.gottenberg@chru-strasbourg.fr
Studienorte
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Brest, Frankreich
- Rekrutierung
- Valérie Devauchelle
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Kontakt:
- Valérie Devauchelle
- Telefonnummer: +33 2 98 34 77 07
- E-Mail: valerie.devauchelle-pensec@chu-brest.fr
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Lille, Frankreich, 59037
- Rekrutierung
- Eric Hachulla
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Kontakt:
- Eric Hachulla
- Telefonnummer: +33 3 20 44 50 48
- E-Mail: Eric.HACHULLA@CHRU-LILLE.FR
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Montpellier, Frankreich, 34295
- Rekrutierung
- Jacques Morel
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Kontakt:
- Jacques Morel
- Telefonnummer: +33467338710
- E-Mail: -morel@chu-montpellier.fr
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Paris, Frankreich, 75014
- Rekrutierung
- Véronique Le Guern
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Kontakt:
- Véronique Le Guern
- Telefonnummer: +33 1 58 41 29 72
- E-Mail: veronique.le-guern@aphp.fr
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Strasbourg, Frankreich
- Rekrutierung
- Jacques-Eric Gottenberg
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Kontakt:
- Jacques-Eric Gottenberg
- Telefonnummer: +33 3 88127953
- E-Mail: jegotten@gmail.com
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Talence, Frankreich, 33404
- Rekrutierung
- Christophe Richez
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Kontakt:
- Christophe Richez
- Telefonnummer: +33 (0)5 57 82 04 93
- E-Mail: christophe.richez@me.com
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Ile De France
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Le Kremlin-Bicêtre, Ile De France, Frankreich
- Rekrutierung
- Raphaele Seror
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Kontakt:
- Raphaele PH Seror, Phd
- Telefonnummer: +33 1 45 21 21 21
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Kohorte 1
- Vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
- Patienten mit pSS gemäß den Kriterien von ACR/EULAR 2016 oder AECG 2002
- Bei hohem Symptomniveau (ESSPRI ≥ 5) und geringer systemischer Krankheitsaktivität (ESSDAI < 5).
- Schwangerschaftstest negativ (Serum beim Screening)
- Verwenden Sie während der Forschungsbehandlung ab dem Screening und für zwei Jahre nach Beendigung der Behandlung eine äußerst zuverlässige Empfängnisverhütung.
- Kohorte 2
- Vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
- Patienten mit pSS gemäß den Kriterien von ACR/EULAR 2016 oder AECG 2002
- Mit mäßiger/hoher systemischer Krankheitsaktivität gemäß ESSDAI-Definition ≥ 5.
- Schwangerschaftstest negativ (Serum beim Screening)
- Verwenden Sie während der Forschungsbehandlung ab dem Screening und für zwei Jahre nach Beendigung der Behandlung eine äußerst zuverlässige Empfängnisverhütung
Ausschlusskriterien:
- Für beide Kohorten:
- Alter < 18 Jahre
- Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die entweder während oder innerhalb von zwei Jahren nach Ende der Behandlung schwanger werden wollten
- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden (wie in Abschnitt 6.3 definiert)
- Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie
- Kontraindikation für HCQ: vorbestehende Retinopathie, Überempfindlichkeit gegen HCQ oder einen der sonstigen Bestandteile der verwendeten Spezialität
- Kontraindikation für MMF: Überempfindlichkeit gegen Mycophenolatmofetil, Säure Mycophenolsäure, Mycophenolat-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile der verwendeten Spezialität
- Kontraindikation für LEF: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, den aktiven Hauptmetaboliten Teriflunomid oder gegen einen der sonstigen Bestandteile der verwendeten Spezialität.
- Begleitbehandlung mit Kortikosteroiden mehr als 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent beim Screening oder Einschluss (Randomisierung)
- Gleichzeitige Behandlung mit anderen Immunmodulatoren einschließlich Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin und Tacrolimus
- Vorherige Behandlung mit HCQ, LEF, MMF in den letzten 3 Monaten
- Vorherige Behandlung mit Rituximab, einer anderen B-Zell-gerichteten biologischen Therapie oder Cyclophosphamid in den letzten 6 Monaten
- Vorherige Behandlung mit Anti-TNF, Abatacept, Tocilizumab oder Belimumab oder einem anderen Biologikum im Rahmen einer früheren klinischen Studie in den letzten 3 Monaten
- Schwere lebensbedrohliche systemische Beteiligung, die Cyclophosphamid oder hochdosierte Kortikosteroide oder andere als Ausschlusskriterien betrachtete Arzneimittel erfordert
- Beeinträchtigung anderer schwerer Immunschwächezustände
- Patienten mit aktiver bösartiger Erkrankung oder bösartiger Erkrankung in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs
- Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren, Blutungen und Perforationen in der Vorgeschichte
- Patienten mit Kardiomyopathie in der Vorgeschichte
- Patienten mit bekanntem hereditärem Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT) wie Lesch-Nyhan- und Kelley-Seegmiller-Syndrom
- Schwere Infektion im letzten Monat
- Nachweis einer aktiven Tuberkulose-Infektion
- Aktives HCV (positive PCR)
- Aktive HBV-Infektion (Positivität für HBS-Antigen oder Positivität für Anti-HBC-Antikörper ohne HBS-Antigen)
- HIV-Infektion (positive Serologie)
- Positive SARS-Cov2-PCR (bei Impfung gegen COVID-19 ist keine PCR erforderlich; bei Vorgeschichte einer COVID-19-Infektion ist eine positive Serologie ausreichend)
- Zytopenie definiert als Neutrophile < 1,0 G/L, Lymphozyten < 0,5 G/L, Hb < 10 g/dl oder Thrombozyten < 100 G/L
- Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
- Schwere Hypogammaglobulinämie, definiert als Gammaglobuline oder IgG < 5 g/l Eingeschränkte Leberfunktion: AST oder ALT > 2x ULN (Erneuter Test ist erlaubt, siehe Abschnitt 5.10)
- Verlängertes korrigiertes QT-Intervall des EKGs (> 500 ms)
- Bekannte Vorgeschichte von Makulopathie
- Die Patienten werden über das Risiko des Alkoholkonsums aufgeklärt und erhalten die Empfehlung, während der gesamten Studie auf Alkohol zu verzichten
- Nicht Mitglied eines Sozialversicherungssystems (spezifisch für Frankreich)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Placebo-Komparator: Arm 1
Kohorte 1: Patienten mit starken Symptomen und geringer Krankheitsaktivität erhalten: Placebo von Leflunomid 20 mg/d Placebo von Mycophenolatmofetil 2000 mg/d Placebo von Hydroxychloroquin 400 mg/d |
Placebo von Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein 4-Aminochinolin, das zur Gruppe der Malariamittel gehört.
Seine immunmodulatorische Aktivität auf B-Zellen wurde hauptsächlich seiner Hemmung der Antigenpräsentation, der Zytokinproduktion und kürzlich der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und IFN-Sekretion zugeschrieben, die die B-Zell-Aktivierung antreibt.
Placebo von Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die Proliferation von T-Zellen hemmt
Placebo von Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Morpholinoethylester von Mycophenolsäure, der die Vermehrung von Lymphozyten blockiert, indem er den De-novo-Weg der Purinbiosynthese hemmt (Allison, 2000).
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Sonstiges: Arm 2
Kohorte 1: Patienten mit starken Symptomen und geringer Krankheitsaktivität erhalten: Leflunomid 20 mg/d Hydroxychloroquin 400 mg/d Placebo von Mycophenolatmofetil 2000 mg/d |
Placebo von Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Morpholinoethylester von Mycophenolsäure, der die Vermehrung von Lymphozyten blockiert, indem er den De-novo-Weg der Purinbiosynthese hemmt (Allison, 2000).
Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein 4-Aminochinolin aus der Gruppe der Malariamittel.
Seine immunmodulatorische Aktivität auf B-Zellen wurde hauptsächlich seiner Hemmung der Antigenpräsentation, der Zytokinproduktion und kürzlich der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und IFN-Sekretion zugeschrieben, die die B-Zell-Aktivierung antreibt.
Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die T-Zell-Proliferation und folglich die T-Zell-abhängige B-Zell-Bildung von Autoantikörpern hemmt.
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Sonstiges: Arm 3
Kohorte 1: Patienten mit starken Symptomen und geringer Krankheitsaktivität erhalten: Placebo von Leflunomid 20 mg/Tag Mycophenolatmofetil 2000 mg/Tag Hydroxychloroquin 400 mg/Tag |
Placebo von Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die Proliferation von T-Zellen hemmt
Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein 4-Aminochinolin aus der Gruppe der Malariamittel.
Seine immunmodulatorische Aktivität auf B-Zellen wurde hauptsächlich seiner Hemmung der Antigenpräsentation, der Zytokinproduktion und kürzlich der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und IFN-Sekretion zugeschrieben, die die B-Zell-Aktivierung antreibt.
Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Morpholinoethylester der Mycophenolsäure, der die Vermehrung von Lymphozyten blockiert, indem er den De-novo-Weg der Purinbiosynthese hemmt (Allison, 2000).
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Placebo-Komparator: Arm 4
Kohorte 2: Patienten mit mäßiger oder hoher Aktivität erhalten unabhängig vom Grad der Symptome: Placebo von Leflunomid 20 mg/d Placebo von Mycophenolatmofetil 2000 mg/d Placebo von Hydroxychloroquin 400 mg/d |
Placebo von Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein 4-Aminochinolin, das zur Gruppe der Malariamittel gehört.
Seine immunmodulatorische Aktivität auf B-Zellen wurde hauptsächlich seiner Hemmung der Antigenpräsentation, der Zytokinproduktion und kürzlich der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und IFN-Sekretion zugeschrieben, die die B-Zell-Aktivierung antreibt.
Placebo von Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die Proliferation von T-Zellen hemmt
Placebo von Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Morpholinoethylester von Mycophenolsäure, der die Vermehrung von Lymphozyten blockiert, indem er den De-novo-Weg der Purinbiosynthese hemmt (Allison, 2000).
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Sonstiges: Arm 5
Kohorte 2: Patienten mit mäßiger oder hoher Aktivität erhalten unabhängig vom Grad der Symptome: Leflunomid 20 mg/d Hydroxychloroquin 400 mg/d Placebo von Mycophenolatmofetil 2000 mg/d |
Placebo von Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Morpholinoethylester von Mycophenolsäure, der die Vermehrung von Lymphozyten blockiert, indem er den De-novo-Weg der Purinbiosynthese hemmt (Allison, 2000).
Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein 4-Aminochinolin aus der Gruppe der Malariamittel.
Seine immunmodulatorische Aktivität auf B-Zellen wurde hauptsächlich seiner Hemmung der Antigenpräsentation, der Zytokinproduktion und kürzlich der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und IFN-Sekretion zugeschrieben, die die B-Zell-Aktivierung antreibt.
Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die T-Zell-Proliferation und folglich die T-Zell-abhängige B-Zell-Bildung von Autoantikörpern hemmt.
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Sonstiges: Arm 6
Kohorte 2: Patienten mit mäßiger oder hoher Aktivität erhalten unabhängig vom Grad der Symptome: Placebo von Leflunomid 20 mg/Tag Mycophenolatmofetil 2000 mg/Tag Hydroxychloroquin 400 mg/Tag |
Placebo von Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die Proliferation von T-Zellen hemmt
Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein 4-Aminochinolin aus der Gruppe der Malariamittel.
Seine immunmodulatorische Aktivität auf B-Zellen wurde hauptsächlich seiner Hemmung der Antigenpräsentation, der Zytokinproduktion und kürzlich der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und IFN-Sekretion zugeschrieben, die die B-Zell-Aktivierung antreibt.
Leflunomid (LEF) ist ein Derivat von Isoxazol und wird in einen aktiven Metaboliten umgewandelt, der die De-novo-Synthese von Pyrimidinen in aktivierten T-Lymphozyten blockiert und dadurch die T-Zell-Proliferation und folglich die T-Zell-abhängige B-Zell-Bildung von Autoantikörpern hemmt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Kohorte 1. Anteil der Patienten, die ein Ansprechen gemäß vorläufigem STAR in Woche 24 zwischen jedem aktiven Behandlungsarm und Placeboarm erreichten.
Zeitfenster: Während der 24 Wochen der Studien
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Während der 24 Wochen der Studien
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Kohorte 2. Anteil der Patienten, die ein Ansprechen gemäß vorläufigem STAR in Woche 24 zwischen jedem aktiven Behandlungsarm und Placeboarm erreichten.
Zeitfenster: Während der 24 Wochen der Studien
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Während der 24 Wochen der Studien
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Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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- Antituberkulose Mittel
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- Hydroxychloroquin
- Mycophenolsäure
Andere Studien-ID-Nummern
- APHP190131
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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