Novos desfechos clínicos em pacientes com síndrome de Sjögren primária (NECESSITY)
Novos desfechos clínicos em pacientes com síndrome de Sjögren primária (SSp): um estudo intervencional baseado na estratificação de pacientes
Não há tratamentos aprovados para pSS e os parâmetros clínicos atualmente usados em ensaios clínicos são inadequados para capturar todos os aspectos da doença que devem ser avaliados em ensaios clínicos. O endpoint composto recém-desenvolvido: Ferramenta de Sjögren para avaliar a resposta ao tratamento (STAR) permitirá uma avaliação mais específica e significativa da eficácia do tratamento em pSS.
Devido à heterogeneidade da doença e ao papel central da interação entre as células B e T na patogênese, vale a pena avaliar a combinação de drogas imunomoduladoras sintéticas convencionais direcionadas às células B e T.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A síndrome de Sjögren primária (SSp) é uma doença autoimune sistêmica com predominância de sexo feminino para masculino de 9:1 e pico de incidência aos 50 anos de idade. Caracteriza-se por inflamação crônica e subsequente destruição das glândulas exócrinas, principalmente lacrimais e salivares, com ressecamento ocular e oral. Os pacientes também experimentam dor nas articulações e fadiga extrema. Em 20-40% dos pacientes, o processo inflamatório se estende além das glândulas exócrinas e os pacientes apresentam manifestações extraglandulares sistêmicas, com 5-10% desenvolvendo linfoma de células B.
Duas populações de pacientes com SSp podem ser definidas. Pacientes com secura, fadiga, dor e baixa atividade sistêmica apresentam nenhum ou dano extraglandular limitado a longo prazo, mas têm uma qualidade de vida profundamente reduzida com ansiedade acentuada, depressão e isolamento social (Rischmueller 2016) (Meijer, 2009). Pacientes com alta atividade sistêmica apresentam danos importantes a longo prazo e mau prognóstico. Até o momento, não há tratamentos modificadores da doença aprovados.
As ferramentas atuais de avaliação de resultados clínicos (COA) em pSS mostraram fraquezas importantes (por exemplo, alta taxa de resposta ao placebo) que pode dificultar a demonstração do benefício terapêutico. Um novo COA chamado STAR foi desenvolvido recentemente pelo consórcio NECESSITY (financiado pela Innovative Medicines Initiative) e deve permitir a identificação de novas opções terapêuticas para ambas as populações de pacientes.
o investigador pretende demonstrar, graças à nova medida de resultado STAR, a eficácia de uma terapia de combinação direcionada às células B e T em pacientes com SSp.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Xavier MARIETTE
- Número de telefone: 01.45.21.37.51
- E-mail: xavier.mariette@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: Jacques-Eric GOTTENBERG
- Número de telefone: 03 88 12 79 53
- E-mail: jacques-eric.gottenberg@chru-strasbourg.fr
Locais de estudo
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Brest, França
- Recrutamento
- Valérie Devauchelle
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Contato:
- Valérie Devauchelle
- Número de telefone: +33 2 98 34 77 07
- E-mail: valerie.devauchelle-pensec@chu-brest.fr
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Lille, França, 59037
- Recrutamento
- Eric Hachulla
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Contato:
- Eric Hachulla
- Número de telefone: +33 3 20 44 50 48
- E-mail: Eric.HACHULLA@CHRU-LILLE.FR
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Montpellier, França, 34295
- Recrutamento
- Jacques Morel
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Contato:
- Jacques Morel
- Número de telefone: +33467338710
- E-mail: -morel@chu-montpellier.fr
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Paris, França, 75014
- Recrutamento
- Véronique Le Guern
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Contato:
- Véronique Le Guern
- Número de telefone: +33 1 58 41 29 72
- E-mail: veronique.le-guern@aphp.fr
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Strasbourg, França
- Recrutamento
- Jacques-Eric Gottenberg
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Contato:
- Jacques-Eric Gottenberg
- Número de telefone: +33 3 88127953
- E-mail: jegotten@gmail.com
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Talence, França, 33404
- Recrutamento
- Christophe Richez
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Contato:
- Christophe Richez
- Número de telefone: +33 (0)5 57 82 04 93
- E-mail: christophe.richez@me.com
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Ile De France
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Le Kremlin-Bicêtre, Ile De France, França
- Recrutamento
- Raphaele Seror
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Contato:
- Raphaele PH Seror, Phd
- Número de telefone: +33 1 45 21 21 21
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Coorte 1
- Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
- Pacientes com SSp de acordo com os critérios ACR/EULAR 2016 ou critérios AECG 2002
- Com alto nível de sintomas (ESSPRI ≥ 5) e baixa atividade da doença sistêmica (ESSDAI < 5).
- Teste de gravidez negativo (soro na triagem)
- Use contracepção altamente confiável durante o tratamento de pesquisa desde a triagem e por dois anos após interromper o tratamento.
- Coorte 2
- Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
- Pacientes com SSp de acordo com os critérios ACR/EULAR 2016 ou critérios AECG 2002
- Com atividade de doença sistêmica moderada/alta, definida por ESSDAI ≥ 5.
- Teste de gravidez negativo (soro na triagem)
- Use contracepção altamente confiável durante o tratamento de pesquisa desde a triagem e por dois anos após interromper o tratamento
Critério de exclusão:
- Para ambas as coortes:
- Idade < 18 anos
- Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres que desejam engravidar durante ou dentro de dois anos após o término do período de tratamento
- Mulheres com potencial para engravidar que não usam métodos contraceptivos altamente eficazes (conforme definido na seção 6.3)
- Participação em outro estudo intervencionista
- Contra-indicação à HCQ: retinopatia pré-existente, hipersensibilidade à HCQ ou a qualquer um dos excipientes da especialidade utilizada
- Contra-indicação ao MMF: hipersensibilidade ao micofenolato mofetil, ácido micofenólico, micofenolato sódico ou a qualquer um dos excipientes da especialidade utilizada
- Contra-indicação para LEF: hipersensibilidade à substância ativa, ao principal metabólito ativo teriflunomida ou a qualquer excipiente da especialidade utilizada.
- Tratamento concomitante com corticosteroides mais de 10 mg/dia de prednisona equivalente na triagem ou inclusão (randomização)
- Tratamento concomitante com outros imunomoduladores incluindo metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina e tacrolimus
- Tratamento anterior com HCQ, LEF, MMF nos últimos 3 meses
- Tratamento anterior com rituximabe, outra terapia biológica direcionada às células B ou ciclofosfamida nos últimos 6 meses
- Tratamento anterior com anti-TNF, abatacept, tocilizumab ou belimumab ou qualquer outro biológico no contexto de um ensaio clínico anterior nos últimos 3 meses
- Envolvimento sistêmico grave com risco de vida que requer ciclofosfamida ou corticosteroides em altas doses, ou qualquer droga considerada como critério de exclusão
- Comprometimento de outros estados graves de imunodeficiência
- Pacientes com malignidade ativa ou história de malignidade nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma
- Pacientes com história de ulceração, hemorragia e perfuração do trato gastrointestinal
- Pacientes com história de cardiomiopatia
- Pacientes com deficiência hereditária conhecida de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como a síndrome de Lesch-Nyhan e Kelley-Seegmiller
- Infecção grave no último mês
- Evidência de infecção ativa por tuberculose
- HCV ativo (PCR positivo)
- Infecção ativa por HBV (positividade para antígeno HBS ou positividade para anticorpo anti-HBC sem qualquer antígeno HBS)
- Infecção por HIV (sorologia positiva)
- PCR SARS-Cov2 positivo (se vacinado para COVID-19, não é necessário PCR; se história de infecção por COVID-19, sorologia positiva é suficiente)
- Citopenia definida como neutrófilos < 1,0 G/L, linfócitos < 0,5 G/L, Hb < 10 g/dl ou plaquetas < 100 G/L
- Insuficiência renal moderada a grave (TFG < 30 ml/min)
- Hipogamaglobulinemia grave definida como gamaglobulinas ou IgG < 5 g/l Função hepática reduzida: AST ou ALT > 2x LSN (é permitido repetir o teste, ver secção 5.10)
- Intervalo QT corrigido de ECG prolongado (> 500 ms)
- História conhecida de maculopatia
- Os pacientes serão informados sobre o risco de consumo de álcool e serão recomendados a evitar álcool durante todo o estudo
- Não filiado a um regime de segurança social (específico para a França)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Braço 1
Coorte 1: Pacientes com altos níveis de sintomas e baixa atividade da doença recebem: Placebo de Leflunomida 20mg/d Placebo de Micofenolato de mofetil 2000mg/d Placebo de hidroxicloroquina 400mg/d |
Placebo de Hidroxicloroquina (HCQ) é uma 4-aminoquinolina pertencente ao grupo dos antimaláricos.
Sua atividade imunomoduladora nas células B tem sido atribuída principalmente à inibição da apresentação de antígenos, produção de citocinas e, recentemente, na sinalização do receptor Toll-like e na secreção de IFN que impulsiona a ativação das células B.
Placebo de Leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertido em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T
O placebo de micofenolato de mofetil (MMF) é um éster morfolinoetílico do ácido micofenólico que bloqueia a proliferação de linfócitos pela inibição da via de novo da biossíntese de purina (Allison, 2000).
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Outro: Braço 2
Coorte 1: Pacientes com altos níveis de sintomas e baixa atividade da doença recebem: Leflunomida 20mg/d hidroxicloroquina 400mg/d Placebo de Micofenolato de mofetil 2000 mg/d |
O placebo de micofenolato de mofetil (MMF) é um éster morfolinoetílico do ácido micofenólico que bloqueia a proliferação de linfócitos pela inibição da via de novo da biossíntese de purina (Allison, 2000).
A hidroxicloroquina (HCQ) é uma 4-aminoquinolina pertencente ao grupo dos antimaláricos.
Sua atividade imunomoduladora nas células B tem sido atribuída principalmente à inibição da apresentação de antígenos, produção de citocinas e, recentemente, na sinalização do receptor Toll-like e na secreção de IFN que impulsiona a ativação das células B.
A leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertida em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T e, consequentemente, a formação de autoanticorpos em células B dependentes de células T.
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Outro: Braço 3
Coorte 1: Pacientes com altos níveis de sintomas e baixa atividade da doença recebem: Placebo de Leflunomida 20mg/d Micofenolato mofetil 2000mg/d Hidroxicloroquina 400mg/d |
Placebo de Leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertido em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T
A hidroxicloroquina (HCQ) é uma 4-aminoquinolina pertencente ao grupo dos antimaláricos.
Sua atividade imunomoduladora nas células B tem sido atribuída principalmente à inibição da apresentação de antígenos, produção de citocinas e, recentemente, na sinalização do receptor Toll-like e na secreção de IFN que impulsiona a ativação das células B.
O micofenolato de mofetil (MMF) é um éster morfolinoetílico do ácido micofenólico que bloqueia a proliferação de linfócitos pela inibição da via de novo da biossíntese de purinas (Allison, 2000).
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Comparador de Placebo: Braço 4
Coorte 2: Pacientes com atividade moderada ou alta, independentemente do nível de sintomas, recebem: Placebo de Leflunomida 20mg/d Placebo de Micofenolato de mofetil 2000mg/d Placebo de hidroxicloroquina 400mg/d |
Placebo de Hidroxicloroquina (HCQ) é uma 4-aminoquinolina pertencente ao grupo dos antimaláricos.
Sua atividade imunomoduladora nas células B tem sido atribuída principalmente à inibição da apresentação de antígenos, produção de citocinas e, recentemente, na sinalização do receptor Toll-like e na secreção de IFN que impulsiona a ativação das células B.
Placebo de Leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertido em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T
O placebo de micofenolato de mofetil (MMF) é um éster morfolinoetílico do ácido micofenólico que bloqueia a proliferação de linfócitos pela inibição da via de novo da biossíntese de purina (Allison, 2000).
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Outro: Braço 5
Coorte 2: Pacientes com atividade moderada ou alta, independentemente do nível de sintomas, recebem: Leflunomida 20mg/d hidroxicloroquina 400mg/d Placebo de Micofenolato de mofetil 2000 mg/d |
O placebo de micofenolato de mofetil (MMF) é um éster morfolinoetílico do ácido micofenólico que bloqueia a proliferação de linfócitos pela inibição da via de novo da biossíntese de purina (Allison, 2000).
A hidroxicloroquina (HCQ) é uma 4-aminoquinolina pertencente ao grupo dos antimaláricos.
Sua atividade imunomoduladora nas células B tem sido atribuída principalmente à inibição da apresentação de antígenos, produção de citocinas e, recentemente, na sinalização do receptor Toll-like e na secreção de IFN que impulsiona a ativação das células B.
A leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertida em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T e, consequentemente, a formação de autoanticorpos em células B dependentes de células T.
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Outro: Braço 6
Coorte 2: Pacientes com atividade moderada ou alta, independentemente do nível de sintomas, recebem: Placebo de Leflunomida 20mg/d Micofenolato mofetil 2000mg/d Hidroxicloroquina 400mg/d |
Placebo de Leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertido em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T
A hidroxicloroquina (HCQ) é uma 4-aminoquinolina pertencente ao grupo dos antimaláricos.
Sua atividade imunomoduladora nas células B tem sido atribuída principalmente à inibição da apresentação de antígenos, produção de citocinas e, recentemente, na sinalização do receptor Toll-like e na secreção de IFN que impulsiona a ativação das células B.
A leflunomida (LEF) é um derivado do isoxazol e é convertida em um metabólito ativo que bloqueia a síntese de novo de pirimidinas em linfócitos T ativados, inibindo assim a proliferação de células T e, consequentemente, a formação de autoanticorpos em células B dependentes de células T.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Coorte 1. Proporção de pacientes que atingiram uma resposta de acordo com o STAR preliminar na semana 24 entre cada braço de tratamento ativo e braço de placebo.
Prazo: Durante as 24 semanas de testes
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Durante as 24 semanas de testes
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Coorte 2. Proporção de pacientes que atingiram uma resposta de acordo com o STAR preliminar na semana 24 entre cada braço de tratamento ativo e braço de placebo.
Prazo: Durante as 24 semanas de testes
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Durante as 24 semanas de testes
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças bucais
- Doenças estomatognáticas
- Processos Patológicos
- Artrite
- Doenças articulares
- Doenças Reumáticas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Doenças autoimunes
- Doenças do sistema imunológico
- Doença
- Doenças oculares
- Artrite, Reumatóide
- Xerostomia
- Doenças das Glândulas Salivares
- Síndromes do Olho Seco
- Doenças do Aparelho Lacrimal
- Síndrome
- Síndrome de Sjogren
- Agentes Antibacterianos
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antibióticos Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Antimaláricos
- Agentes Antiprotozoários
- Agentes Antiparasitários
- Antibióticos Antituberculares
- Agentes Antituberculares
- Leflunomida
- Hidroxicloroquina
- Ácido Micofenólico
Outros números de identificação do estudo
- APHP190131
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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