Nuevos criterios de valoración clínicos en pacientes con síndrome de Sjögren primario (NECESSITY)
NUEVOS criterios de valoración clínicos en pacientes con síndrome de Sjögren primario (SSp): un ensayo de intervención basado en la estratificación de pacientes
No existen tratamientos aprobados para el SSp y los criterios de valoración clínicos que se utilizan actualmente en los ensayos clínicos son inadecuados para captar todos los aspectos de la enfermedad que deben evaluarse en los ensayos clínicos. El criterio de valoración compuesto recientemente desarrollado: la herramienta de Sjögren para evaluar la respuesta al tratamiento (STAR) permitirá una evaluación más específica y significativa de la eficacia del tratamiento en el SSp.
Debido a la heterogeneidad de la enfermedad y al papel central de la interacción entre las células B y T en la patogenia, vale la pena evaluar la combinación de fármacos inmunomoduladores sintéticos convencionales dirigidos tanto a las células B como a las T.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad autoinmune sistémica con un predominio femenino a masculino de 9:1 y una incidencia máxima a los 50 años de edad. Se caracteriza por inflamación crónica y posterior destrucción de glándulas exocrinas, principalmente glándulas lagrimales y salivales, con sequedad ocular y oral. Los pacientes también experimentan dolor en las articulaciones y fatiga extrema. En el 20-40 % de los pacientes, el proceso inflamatorio se extiende más allá de las glándulas exocrinas y los pacientes experimentan manifestaciones extraglandulares sistémicas, y el 5-10 % desarrollan linfoma de células B.
Se pueden definir dos poblaciones de pacientes con SSp. Los pacientes con sequedad, fatiga, dolor y baja actividad sistémica presentan daño extraglandular a largo plazo limitado o nulo, pero tienen una calidad de vida profundamente reducida con marcada ansiedad, depresión y aislamiento social (Rischmueller 2016)(Meijer, 2009). Los pacientes con alta actividad sistémica tienen daño importante a largo plazo y mal pronóstico. Hasta la fecha, no existen tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados.
Las herramientas actuales de evaluación de resultados clínicos (COA) en SSp han mostrado debilidades importantes (p. alta tasa de respuesta al placebo) que puede dificultar la demostración del beneficio terapéutico. El consorcio NECESSITY (financiado por la Iniciativa de Medicamentos Innovadores) ha desarrollado recientemente un nuevo COA llamado STAR que debería permitir la identificación de nuevas opciones terapéuticas para ambas poblaciones de pacientes.
El objetivo del investigador es demostrar, gracias a la nueva medida de resultado STAR, la eficacia de una terapia combinada dirigida tanto a las células B como a las células T en pacientes con SSp.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Xavier MARIETTE
- Número de teléfono: 01.45.21.37.51
- Correo electrónico: xavier.mariette@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jacques-Eric GOTTENBERG
- Número de teléfono: 03 88 12 79 53
- Correo electrónico: jacques-eric.gottenberg@chru-strasbourg.fr
Ubicaciones de estudio
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Brest, Francia
- Reclutamiento
- Valérie Devauchelle
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Contacto:
- Valérie Devauchelle
- Número de teléfono: +33 2 98 34 77 07
- Correo electrónico: valerie.devauchelle-pensec@chu-brest.fr
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Lille, Francia, 59037
- Reclutamiento
- Eric Hachulla
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Contacto:
- Eric Hachulla
- Número de teléfono: +33 3 20 44 50 48
- Correo electrónico: Eric.HACHULLA@CHRU-LILLE.FR
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Montpellier, Francia, 34295
- Reclutamiento
- Jacques Morel
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Contacto:
- Jacques Morel
- Número de teléfono: +33467338710
- Correo electrónico: -morel@chu-montpellier.fr
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Paris, Francia, 75014
- Reclutamiento
- Véronique Le Guern
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Contacto:
- Véronique Le Guern
- Número de teléfono: +33 1 58 41 29 72
- Correo electrónico: veronique.le-guern@aphp.fr
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Strasbourg, Francia
- Reclutamiento
- Jacques-Eric Gottenberg
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Contacto:
- Jacques-Eric Gottenberg
- Número de teléfono: +33 3 88127953
- Correo electrónico: jegotten@gmail.com
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Talence, Francia, 33404
- Reclutamiento
- Christophe Richez
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Contacto:
- Christophe Richez
- Número de teléfono: +33 (0)5 57 82 04 93
- Correo electrónico: christophe.richez@me.com
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Ile De France
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Le Kremlin-Bicêtre, Ile De France, Francia
- Reclutamiento
- Raphaele Seror
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Contacto:
- Raphaele PH Seror, Phd
- Número de teléfono: +33 1 45 21 21 21
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cohorte 1
- Haber dado su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- Pacientes con SSp según criterios ACR/EULAR 2016 o criterios AECG 2002
- Con un alto nivel de síntomas (ESSPRI ≥ 5) y baja actividad sistémica de la enfermedad (ESSDAI < 5).
- Prueba de embarazo negativa (suero en la selección)
- Usar métodos anticonceptivos altamente confiables durante el tratamiento de investigación desde la selección y durante dos años después de suspender el tratamiento.
- Cohorte 2
- Haber dado su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- Pacientes con SSp según criterios ACR/EULAR 2016 o criterios AECG 2002
- Con actividad de enfermedad sistémica moderada/alta, definida por ESSDAI ≥ 5.
- Prueba de embarazo negativa (suero en la selección)
- Usar métodos anticonceptivos altamente confiables durante el tratamiento de investigación desde la selección y durante dos años después de suspender el tratamiento
Criterio de exclusión:
- Para ambas cohortes:
- Edad < 18 años
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres que deseaban concebir durante o dentro de los dos años posteriores al final del período de tratamiento.
- Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente efectivos (como se define en la sección 6.3)
- Participación en otro ensayo de intervención
- Contraindicación a HCQ: retinopatía preexistente, hipersensibilidad a HCQ o a alguno de los excipientes de la especialidad utilizada
- Contraindicación del MMF: hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico, al micofenolato sódico o a alguno de los excipientes de la especialidad utilizada
- Contraindicaciones para LEF: hipersensibilidad al principio activo, al principal metabolito activo teriflunomida oa alguno de los excipientes de la especialidad utilizada.
- Tratamiento concomitante con corticosteroides más de 10 mg/día de equivalente de prednisona en la selección o inclusión (aleatorización)
- Tratamiento concomitante con otros inmunomoduladores incluyendo metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina y tacrolimus
- Tratamiento previo con HCQ, LEF, MMF en los últimos 3 meses
- Tratamiento previo con rituximab, otra terapia biológica dirigida a células B o ciclofosfamida en los últimos 6 meses
- Tratamiento previo con anti-TNF, abatacept, tocilizumab o belimumab o cualquier otro biológico en el marco de un ensayo clínico anterior en los últimos 3 meses
- Compromiso sistémico grave que pone en peligro la vida y que requiere ciclofosfamida o corticoides en dosis altas, o cualquier fármaco considerado como criterio de exclusión
- Deterioro de otros estados de inmunodeficiencia severa
- Pacientes con malignidad activa o antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma
- Pacientes con antecedentes de ulceración, hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal.
- Pacientes con antecedentes de miocardiopatía
- Pacientes con deficiencia hereditaria conocida de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HGPRT) como el síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller
- Infección grave en el último mes
- Evidencia de infección tuberculosa activa
- VHC activo (PCR positivo)
- Infección activa por VHB (positividad para antígeno HBS o positividad para anticuerpos anti-HBC sin ningún antígeno HBS)
- Infección por VIH (serología positiva)
- PCR SARS-Cov2 positivo (si está vacunado para COVID-19, no se requiere PCR; si tiene antecedentes de infección por COVID-19, la serología positiva es suficiente)
- Citopenia definida como neutrófilos < 1,0 G/L, linfocitos < 0,5 G/L, Hb < 10 g/dl o plaquetas < 100 G/L
- Insuficiencia renal moderada a grave (TFG < 30 ml/min)
- Hipogammaglobulinemia grave definida como gammaglobulinas o IgG < 5 g/l Función hepática reducida: AST o ALT > 2x ULN (se permite repetir la prueba, ver sección 5.10)
- Intervalo QT corregido del ECG prolongado (>500 ms)
- Antecedentes conocidos de maculopatía.
- Se informará a los pacientes del riesgo del consumo de alcohol y se recomendará evitar el alcohol durante todo el estudio.
- No afiliado a un régimen de seguridad social (específico para Francia)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Brazo 1
Cohorte 1: Los pacientes con altos niveles de síntomas y baja actividad de la enfermedad reciben: Placebo de leflunomida 20 mg/día Placebo de micofenolato mofetilo 2000 mg/día Placebo de hidroxicloroquina 400 mg/día |
El placebo de hidroxicloroquina (HCQ) es una 4-aminoquinolina perteneciente al grupo de los antipalúdicos.
Su actividad inmunomoduladora sobre las células B se ha atribuido principalmente a su inhibición de la presentación de antígenos, la producción de citocinas y, recientemente, a la señalización del receptor tipo Toll y la secreción de IFN que impulsa la activación de las células B.
El placebo de leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T.
El placebo de micofenolato de mofetilo (MMF) es un éster morfolinoetílico del ácido micofenólico que bloquea la proliferación de linfocitos al inhibir la vía de biosíntesis de purina de novo (Allison, 2000).
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Otro: Brazo 2
Cohorte 1: Los pacientes con altos niveles de síntomas y baja actividad de la enfermedad reciben: Leflunomida 20 mg/d hidroxicloroquina 400 mg/d Placebo de micofenolato mofetilo 2000 mg/d |
El placebo de micofenolato de mofetilo (MMF) es un éster morfolinoetílico del ácido micofenólico que bloquea la proliferación de linfocitos al inhibir la vía de biosíntesis de purina de novo (Allison, 2000).
La hidroxicloroquina (HCQ) es una 4-aminoquinolina perteneciente al grupo de los antipalúdicos.
Su actividad inmunomoduladora sobre las células B se ha atribuido principalmente a su inhibición de la presentación de antígenos, la producción de citocinas y, recientemente, a la señalización del receptor tipo Toll y la secreción de IFN que impulsa la activación de las células B.
La leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T y, en consecuencia, la formación de autoanticuerpos de células B dependientes de células T.
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Otro: Brazo 3
Cohorte 1: Los pacientes con altos niveles de síntomas y baja actividad de la enfermedad reciben: Placebo de leflunomida 20 mg/día Micofenolato mofetilo 2000 mg/día hidroxicloroquina 400 mg/día |
El placebo de leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T.
La hidroxicloroquina (HCQ) es una 4-aminoquinolina perteneciente al grupo de los antipalúdicos.
Su actividad inmunomoduladora sobre las células B se ha atribuido principalmente a su inhibición de la presentación de antígenos, la producción de citocinas y, recientemente, a la señalización del receptor tipo Toll y la secreción de IFN que impulsa la activación de las células B.
El micofenolato de mofetilo (MMF) es un éster morfolinoetílico del ácido micofenólico que bloquea la proliferación de linfocitos al inhibir la ruta de novo de la biosíntesis de purinas (Allison, 2000).
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Comparador de placebos: Brazo 4
Cohorte 2: Pacientes con actividad moderada o alta, independientemente del nivel de síntomas, reciben: Placebo de leflunomida 20 mg/día Placebo de micofenolato mofetilo 2000 mg/día Placebo de hidroxicloroquina 400 mg/día |
El placebo de hidroxicloroquina (HCQ) es una 4-aminoquinolina perteneciente al grupo de los antipalúdicos.
Su actividad inmunomoduladora sobre las células B se ha atribuido principalmente a su inhibición de la presentación de antígenos, la producción de citocinas y, recientemente, a la señalización del receptor tipo Toll y la secreción de IFN que impulsa la activación de las células B.
El placebo de leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T.
El placebo de micofenolato de mofetilo (MMF) es un éster morfolinoetílico del ácido micofenólico que bloquea la proliferación de linfocitos al inhibir la vía de biosíntesis de purina de novo (Allison, 2000).
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Otro: Brazo 5
Cohorte 2: Pacientes con actividad moderada o alta, independientemente del nivel de síntomas, reciben: Leflunomida 20 mg/d hidroxicloroquina 400 mg/d Placebo de micofenolato mofetilo 2000 mg/d |
El placebo de micofenolato de mofetilo (MMF) es un éster morfolinoetílico del ácido micofenólico que bloquea la proliferación de linfocitos al inhibir la vía de biosíntesis de purina de novo (Allison, 2000).
La hidroxicloroquina (HCQ) es una 4-aminoquinolina perteneciente al grupo de los antipalúdicos.
Su actividad inmunomoduladora sobre las células B se ha atribuido principalmente a su inhibición de la presentación de antígenos, la producción de citocinas y, recientemente, a la señalización del receptor tipo Toll y la secreción de IFN que impulsa la activación de las células B.
La leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T y, en consecuencia, la formación de autoanticuerpos de células B dependientes de células T.
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Otro: Brazo 6
Cohorte 2: Pacientes con actividad moderada o alta, independientemente del nivel de síntomas, reciben: Placebo de leflunomida 20 mg/día Micofenolato mofetilo 2000 mg/día hidroxicloroquina 400 mg/día |
El placebo de leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T.
La hidroxicloroquina (HCQ) es una 4-aminoquinolina perteneciente al grupo de los antipalúdicos.
Su actividad inmunomoduladora sobre las células B se ha atribuido principalmente a su inhibición de la presentación de antígenos, la producción de citocinas y, recientemente, a la señalización del receptor tipo Toll y la secreción de IFN que impulsa la activación de las células B.
La leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol y se convierte en un metabolito activo que bloquea la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T activados, lo que inhibe la proliferación de células T y, en consecuencia, la formación de autoanticuerpos de células B dependientes de células T.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cohorte 1. Proporción de pacientes que lograron una respuesta según el STAR preliminar en la semana 24 entre cada brazo de tratamiento activo y el brazo de placebo.
Periodo de tiempo: Durante las 24 semanas de los juicios
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Durante las 24 semanas de los juicios
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Cohorte 2. Proporción de pacientes que lograron una respuesta según el STAR preliminar en la semana 24 entre cada brazo de tratamiento activo y el brazo de placebo.
Periodo de tiempo: Durante las 24 semanas de los juicios
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Durante las 24 semanas de los juicios
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades de la Boca
- Enfermedades Estomatognáticas
- Procesos Patológicos
- Artritis
- Enfermedades Articulares
- Enfermedades reumáticas
- Enfermedades del tejido conectivo
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedad
- Enfermedades de los ojos
- Artritis Reumatoide
- Xerostomía
- Enfermedades de las glándulas salivales
- Síndromes del ojo seco
- Enfermedades del aparato lagrimal
- Síndrome
- Síndrome de Sjogren
- Agentes antibacterianos
- Agentes antiinfecciosos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antipalúdicos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Antibióticos, Antituberculosos
- Agentes antituberculosos
- Leflunomida
- Hidroxicloroquina
- Ácido micofenólico
Otros números de identificación del estudio
- APHP190131
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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