ARID1A 変異転移性または切除不能な局所進行尿路上皮癌の治療のためのトレメリムマブ、デュルバルマブ、およびベリノスタット (RESOLVE)

包含基準:

• -18歳以上の男性または女性の被験者
• -転移性疾患または切除不能な局所進行性疾患を伴う組織学的に確認された尿路上皮がん。 -神経内分泌、肉腫、および扁平上皮分化を含むがこれらに限定されないバリアント組織学は、登録が許可されています

• 患者は、次の基準の 1 つ以上を満たす必要があります。

  • -少なくとも1つの以前の治療で進行しました;また
  • 標準治療を辞退しました。また
  • 標準治療の適切な候補ではない
  • 提供される標準治療の選択に関する議論、および標準治療を拒否する患者の選択と理由は、研究チャートに明確に記録する必要があります。
  • 患者は免疫チェックポイント阻害剤療法で進行している可能性があります
• 体重 > 30 kg

• -ARID1A機能喪失（lof）ゲノム変化を抱える悪性腫瘍は、標準治療の次世代シーケンシングによって決定されます。 結果は次の基準を満たす必要があります。

  • -ARID1A遺伝子に病原性/病原性の可能性があると考えられる体細胞変化の存在は、臨床検査改善修正（CLIA）検査室で行われたゲノム配列決定によって決定されます
  • 体細胞の変化には、ナンセンス、フレームシフト、スプライス部位またはミスセンス変異または遺伝子欠失が含まれます
• -被験者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）1.1による測定可能な疾患を持っている必要があります コンピュータ断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）による基準
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1500/mm^3
• 血小板数 >= 100,000/mm^3
• ヘモグロビン >= 10 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN)

• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 制度上のULN

  • -肝転移のある患者は、ASTおよびALTレベル= <5 x ULNで登録することが許可されます
• -Cockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス>= 30 mL/分

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 次の年齢別の要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で最後の月経が 1 年以上前である場合、化学療法誘発閉経である場合、閉経後と見なされます。最後の月経> 1年前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた
• -研究中の男性と女性の両方の被験者に対する非常に効果的な避妊と、最後の研究治療の投与後少なくとも4か月
• -ベースラインまたは=<グレード1の有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）5.0への回復、以前の治療に関連する毒性から、有害事象（AE）が臨床的に重要ではないか、および/または支持療法で安定している場合を除きます治療
• -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある
• 推定余命は少なくとも12週間

除外基準:

• UGT1A1*28対立遺伝子またはギルバート症候群のホモ接合体
• -被験者は全身抗腫瘍療法（非結合型治療用抗体および毒素免疫複合体を含む）または任意の治験療法=<14日または研究開始前の半減期5以内のいずれか短い方。
• -デュルバルマブとトレメリムマブによる前治療
• -被験者は放射線療法を受けた = < 研究治療の最初の投与の14日前。 その期間中は、症候性骨転移の治療のための局所放射線療法が許可されます
• -大手術を受けた被験者=治験薬を開始する前の<3週間、または大手術から完全に回復していない
• -研究登録前の2年以内の他の悪性腫瘍の診断、ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、乳房、膀胱または子宮頸部の上皮内がん、およびサーベイランス中の前立腺がんを除き、治療介入の計画はありません（例： 、手術、放射線、または去勢）、または前立腺切除術または放射線療法で適切に治療され、現在、疾患または症状の証拠がない前立腺癌は許可されます

• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患

  • 注：脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術で適切に治療され、試験治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している 試験で許可されます。 -被験者は神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない、臨床的に重要な併発疾患の現在の証拠：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、不安定狭心症、重篤な不整脈
    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）の初回投与前3か月以内

    • -維持された収縮期血圧として定義される制御されていない高血圧 >= 160 mmHg または拡張期血圧 >= 100 mmHg 最適な管理にもかかわらず

      • 注: 最適に管理されていない制御されていない高血圧の患者は、制御された高血圧が達成されたら、再スクリーニングすることができます

    • -補正不可能な長期補正QT（QTc）（ベゼ式）> 480ミリ秒の患者、または治験薬を開始する前にそのような治療を中止または別の薬に切り替えることができない場合、トルサードドポアントを誘発する既知のリスクがある薬物の併用

      • 注: 1 つの心電図 (ECG) が絶対値 > 480 ミリ秒の QTc を示している場合、約 2 分間隔で 2 つの追加の ECG を最初の ECG から 30 分以内に実行する必要があり、QTc のこれら 3 つの連続した結果の平均は次のようになります。中古
  • 副腎不全
  • 間質性肺疾患（ILD）
• 先天性QT延長症候群の患者
• -現在、または研究中の病状のためにバルプロ酸を必要とする患者

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチを含む） 、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、主治医との相談後にのみ含まれます
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者

• -1日目のサイクルの14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、次の許可されたステロイドを除く：

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、点眼薬、または局所ステロイド注射（関節内注射など）;
  • 生理的用量の全身コルチコステロイド = < 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物;
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：コンピュータ断層撮影（CT）スキャンの前投薬）
• 活動性原発性免疫不全症の病歴

• -スクリーニング時に検出可能なウイルス負荷を伴う既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染

  • 注：スクリーニング時にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、この試験の対象となります

• 結核（病歴、身体診察、X線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核（TB）検査）、B型肝炎（既知の陽性B型肝炎ウイルス[HBV]表面抗原（HBsAg）の結果）を含む活動性感染症、またはC型肝炎

  • 注: HBV 感染の過去または解決済みの患者 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です
• 1 日 1 回のサイクルの 4 週間以内の生弱毒生ワクチン接種および試験中のワクチン接種は禁止されています
• -治験薬またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症、モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応を含む（国立がん研究所[NCI] CTCAEバージョン[v] 5.0グレード> = 3）
• 禁止されている薬を服用している被験者。 治療開始前に、少なくとも半減期の 5 倍の期間、または臨床的に必要とされる禁止薬物のウォッシュアウト期間を設ける必要があります。