Tremelimumab, Durvalumab e Belinostat per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato metastatico o non resecabile con mutazione ARID1A (RESOLVE)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età >= 18 anni
• Carcinoma uroteliale confermato istologicamente con malattia metastatica o con malattia localmente avanzata non resecabile. L'istologia variante, inclusa, ma non limitata a, differenziazione neuroendocrina, sarcomatoide e squamosa è consentita per l'arruolamento

• I pazienti devono soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

  • È progredito con almeno una precedente terapia; o
  • Ha rifiutato la terapia standard; o
  • Non è un candidato adatto per la terapia standard
  • La discussione riguardante la scelta della terapia standard offerta, se disponibile, e la scelta del paziente e le ragioni per rifiutare la terapia standard dovrebbero essere chiaramente documentate nella scheda di ricerca.
  • I pazienti possono essere progrediti con la terapia con inibitori del checkpoint immunitario
• Peso corporeo > 30 kg

• Malignità che ospita alterazioni genomiche della perdita di funzione (lof) di ARID1A come determinato dallo standard di cura del sequenziamento di nuova generazione. I risultati devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Presenza di un'alterazione somatica considerata patogena/probabilmente patogena nel gene ARID1A come determinato dal sequenziamento genomico eseguito in un laboratorio CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
  • Le alterazioni somatiche includeranno mutazioni senza senso, frameshift, sito di giunzione o missenso o delezioni geniche
• Il soggetto deve avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 criteri mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale normale (ULN)

• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale

  • I pazienti con metastasi epatiche potranno arruolarsi con livelli di AST e ALT =< 5 x ULN
• Clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente non significativi e/o stabili con terapia di supporto terapia
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali
• Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

• Omozigote per l'allele UGT1A1*28 o sindrome di Gilbert
• - Il soggetto ha ricevuto una terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e immunoconiugati di tossine) o qualsiasi terapia sperimentale = < 14 giorni o entro 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia più breve
• Precedente trattamento con durvalumab più tremelimumab
• - Il soggetto ha ricevuto radioterapia =< 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Durante tale lasso di tempo è consentita la radioterapia localizzata per il trattamento delle metastasi ossee sintomatiche
• - Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore =< 3 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, del carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice e del carcinoma prostatico sotto sorveglianza senza piani di intervento terapeutico (ad es. , chirurgia, radiazioni o castrazione) o cancro alla prostata che è stato adeguatamente trattato con prostatectomia o radioterapia e attualmente senza evidenza di malattia o sintomi è consentito

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale

  • Nota: le metastasi cerebrali o la malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno consentite in prova. I soggetti devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio

• Prove attuali di malattia intercorrente incontrollata e clinicamente significativa incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 3 mesi prima della prima dose

    • Ipertensione incontrollata definita come una pressione arteriosa sistolica sostenuta >= 160 mmHg o una pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante una gestione ottimale

      • Nota: i pazienti con ipertensione non controllata che non sono gestiti in modo ottimale possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta raggiunta l'ipertensione controllata

    • Pazienti con QT (QTc) corretto prolungato non correggibile (formula di Bezet) > 480 msec o uso concomitante di farmaci con un rischio noto di indurre Torsade de Pointes se tale trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio

      • Nota: se un singolo elettrocardiogramma (ECG) mostra un QTc con un valore assoluto > 480 msec, è necessario eseguire due ulteriori ECG a circa 2 minuti di distanza entro 30 minuti dall'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTc sarà Usato
  • Insufficienza surrenalica
  • Malattia polmonare interstiziale (ILD)
• Soggetti con sindrome del QT lungo congenita
• Pazienti attualmente in trattamento o che richiederanno acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es., colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide , ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il ricercatore principale
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal primo giorno del ciclo, AD ECCEZIONE dei seguenti steroidi consentiti:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici, colliri o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata (TC))
• Storia di immunodeficienza primaria attiva

• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota con carica virale rilevabile al momento dello screening

  • Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile al momento dello screening sono idonei per questo studio

• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] (HBsAg)) o epatite C

  • Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Le vaccinazioni vive attenuate entro 4 settimane dal ciclo un giorno e durante il periodo di prova sono vietate
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (National Cancer Institute [NCI] versione CTCAE [v]5.0 grado >= 3)
• Soggetti che assumono farmaci proibiti. Prima dell'inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato