Tremelimumabi, durvalumabi ja belinostat ARID1A-mutaation aiheuttaneen metastaattisen tai ei-leikkaavan, paikallisesti edenneen virtsaputken karsinooman hoitoon (RESOLVE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen yli 18-vuotias
• Histologisesti vahvistettu uroteelisyöpä, johon liittyy metastaattinen sairaus tai ei-leikkauksellinen, paikallisesti edennyt sairaus. Varianttihistologia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, neuroendokriininen, sarkomatoidinen ja levyepiteelidifferentiaatio, on sallittu.

• Potilaiden on täytettävä yksi tai useampi seuraavista kriteereistä:

  • on edennyt vähintään yhden aikaisemman hoidon aikana; tai
  • on kieltäytynyt tavallisesta hoidosta; tai
  • Ei sovellu tavanomaiseen hoitoon
  • Keskustelu tarjotun standardihoidon valinnasta, jos mahdollista, sekä potilaan valinnasta ja syistä kieltäytyä standardihoidosta tulee dokumentoida selkeästi tutkimuskaavioon.
  • Potilaat ovat saattaneet edetä immuunitarkistuspisteen estäjähoidossa
• ruumiinpaino > 30 kg

• Maligniteetti, joka sisältää ARID1A:n toiminnan menettämisen (lof) genomimuutoksia, jotka on määritetty seuraavan sukupolven hoidon standardin mukaan. Tulosten tulee täyttää seuraavat kriteerit:

  • Patogeeniseksi/todennäköiseksi patogeeniseksi katsotun somaattisen muutoksen esiintyminen ARID1A-geenissä Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -laboratoriossa tehdyllä genomisella sekvensoinnilla määritettynä
  • Somaattisiin muutoksiin kuuluvat nonsense-, kehyssiirtymä-, silmukoitumis- tai missense-mutaatiot tai geenideleetiot
• Tutkittavalla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 kriteerien mukaan tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3
• Hemoglobiini >= 10 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN)

• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN

  • Potilaat, joilla on maksametastaaseja, voivat ilmoittautua mukaan, jos AST- ja ALT-arvot ovat < 5 x ULN
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto)
• Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille koko tutkimuksen ajan ja vähintään 4 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen
• Toipuminen lähtötasoon tai = < asteen 1 yhteiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) versio (v)5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa terapiaa
• Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen
• Arvioitu elinajanodote vähintään 12 viikkoa

Poissulkemiskriteerit:

• Homotsygoottinen UGT1A1*28-alleelin tai Gilbertin oireyhtymän suhteen
• Kohde on saanut systeemistä antineoplastista hoitoa (mukaan lukien konjugoimattomat terapeuttiset vasta-aineet ja toksiini-immunokonjugaatit) tai mitä tahansa tutkimushoitoa = < 14 päivää tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi
• Aiempi hoito durvalumabilla ja tremelimumabilla
• Kohde on saanut sädehoitoa = < 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Paikallinen sädehoito oireisen luumetastaasin hoitoon on sallittu tänä aikana
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus = < 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta
• Kaikkien muiden pahanlaatuisten kasvainten diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ ja eturauhassyöpä seurannassa ilman hoitosuunnitelmia (esim. , leikkaus, sädehoito tai kastraatio) tai eturauhassyöpä, jota on hoidettu riittävästi eturauhasen poistolla tai sädehoidolla ja jolla ei tällä hetkellä ole merkkejä sairaudesta tai oireista

• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus

  • Huomautus: Aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, jotka on hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, sallitaan kokeessa. Koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana

• Nykyiset todisteet hallitsemattomista, kliinisesti merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta

    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi >= 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg optimaalisesta hoidosta huolimatta

      • Huomautus: Potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine ja joita ei hoideta optimaalisesti, voidaan seuloa uudelleen, kun hallinnassa oleva verenpaine on saavutettu

    • Potilaat, joilla on korjaamaton pitkittynyt korjattu QT (QTc) (Bezet-kaava) > 480 ms tai jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan Torsade de Pointesin riskiä, ​​jos tällaista hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista

      • Huomautus: Jos yksittäinen EKG (EKG) osoittaa QTc-ajan, jonka absoluuttinen arvo on > 480 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG:tä noin 2 minuutin välein 30 minuutin sisällä alkuperäisestä EKG:stä, ja näiden kolmen peräkkäisen QTc-tuloksen keskiarvo on käytetty
  • Lisämunuaisen vajaatoiminta
  • Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)
• Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä
• Potilaat, jotka ovat parhaillaan tai jotka tarvitsevat valproiinihappoa mihin tahansa sairauteen tutkimuksen aikana

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [paitsi divertikuloosi], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, Gravesin tauti, nivelreuma , hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain päätutkijan kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä syklin ensimmäisestä päivästä, PAITSI seuraavia sallittuja steroideja:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit, silmätipat tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio);
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina = < 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia (CT) esilääkitys)
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia

• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma seulonnan aikana

  • Huomautus: Potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita seulonnan aikana, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin (TB) testauksen paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeenin (HBsAg) tulos) tai hepatiitti C

  • Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Elävät heikennetyt rokotukset 4 viikon sisällä kierrosta yhtenä päivänä ja kokeilun aikana ovat kiellettyjä
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (National Cancer Institute [NCI] CTCAE-versio [v]5.0 luokka >= 3)
• Kiellettyjä lääkkeitä käyttävät henkilöt. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, jonka puoliintumisaika on vähintään 5 tai kliinisesti indikoitu, tulisi suorittaa ennen hoidon aloittamista