Tremelimumab, Durvalumab und Belinostat zur Behandlung von ARID1A-mutiertem metastasiertem oder nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Urothelkarzinom (RESOLVE)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von >= 18 Jahren
• Histologisch gesichertes Urothelkarzinom mit metastasierter Erkrankung oder mit inoperabler, lokal fortgeschrittener Erkrankung. Varianten der Histologie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf neuroendokrine, sarkomatoide und Plattenepitheldifferenzierung, dürfen aufgenommen werden

• Die Patienten müssen eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hat bei mindestens einer früheren Therapie Fortschritte gemacht; oder
  • Hat die Standardtherapie abgelehnt; oder
  • Ist kein geeigneter Kandidat für eine Standardtherapie
  • Die Diskussion über die Wahl der angebotenen Standardtherapie, falls verfügbar, und die Wahl des Patienten und die Gründe, warum er die Standardtherapie ablehnt, sollten klar in der Forschungsakte dokumentiert werden.
  • Patienten können unter Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie Fortschritte gemacht haben
• Körpergewicht > 30 kg

• Malignität mit ARID1A-Funktionsverlust (lof) genomischen Veränderungen, bestimmt durch Next-Generation-Sequenzierung nach Behandlungsstandard. Die Ergebnisse müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Vorhandensein einer somatischen Veränderung, die im ARID1A-Gen als pathogen/wahrscheinlich pathogen angesehen wird, wie durch Genomsequenzierung bestimmt, die in einem CLIA-Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) durchgeführt wurde
  • Somatische Veränderungen umfassen Nonsense-, Frameshift-, Splice-Site- oder Missense-Mutationen oder Gen-Deletionen
• - Das Subjekt muss eine messbare Krankheit nach den Kriterien der Ansprechbewertung bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1 durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN

  • Patienten mit Lebermetastasen dürfen mit AST- und ALT-Werten von < 5 x ULN aufgenommen werden
• Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (UE) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Behandlung Therapie
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht
• Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

Ausschlusskriterien:

• Homozygot für UGT1A1*28-Allel oder Gilbert-Syndrom
• Der Proband hat eine systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder eine Prüftherapie erhalten = < 14 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Vorbehandlung mit Durvalumab plus Tremelimumab
• Der Proband hat eine Strahlentherapie =< 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten. Lokale Strahlentherapie zur Behandlung von symptomatischen Knochenmetastasen ist während dieses Zeitrahmens erlaubt
• Probanden, die sich einer größeren Operation unterzogen haben =< 3 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben
• Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses und Prostatakrebs unter Überwachung ohne Pläne für eine Behandlungsintervention (z. , Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder Prostatakrebs, der angemessen mit Prostatektomie oder Strahlentherapie behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen von Krankheit oder Symptomen aufweist, ist zulässig

• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung

  • Hinweis: Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, die angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil waren, werden für die Studie zugelassen. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein

• Aktuelle Hinweise auf eine unkontrollierte, klinisch signifikante interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis

    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck >= 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg trotz optimaler Behandlung

      • Hinweis: Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, die nicht optimal behandelt werden, können erneut untersucht werden, sobald eine kontrollierte Hypertonie erreicht ist

    • Patienten mit nicht korrigierbar verlängertem korrigiertem QT (QTc) (Bezet-Formel) > 480 ms oder gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten mit einem bekannten Risiko, Torsade de Pointes zu induzieren, wenn eine solche Behandlung vor Beginn des Studienmedikaments nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann

      • Hinweis: Wenn ein einzelnes Elektrokardiogramm (EKG) ein QTc mit einem absoluten Wert > 480 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs im Abstand von etwa 2 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTc-Ergebnisse wird sein Gebraucht
  • Nebennieren-Insuffizienz
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Patienten, die derzeit während der Studie Valproinsäure wegen eines medizinischen Problems erhalten oder benötigen werden

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [außer Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis). , Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag des Zyklus, MIT AUSNAHME der folgenden zulässigen Steroide:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide, Augentropfen oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie (CT)-Scan-Prämedikation)
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit einer nachweisbaren Viruslast zum Zeitpunkt des Screenings

  • Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbaren Viruslast sind für diese Studie geeignet

• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) , oder Hepatitis C

  • Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Attenuierte Lebendimpfungen innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Tag des Zyklus und während der Probezeit sind verboten
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (National Cancer Institute [NCI] CTCAE Version [v]5.0 Grad >= 3)
• Personen, die verbotene Medikamente einnehmen. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase von verbotenen Medikamenten für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen