Tremelimumabe, Durvalumabe e Belinostat para o tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado metastático ou irressecável ARID1A (RESOLVE)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade >= 18 anos
• Carcinoma urotelial confirmado histologicamente com doença metastática ou doença localmente avançada irressecável. Histologia variante, incluindo, mas não limitada a, diferenciação neuroendócrina, sarcomatóide e escamosa, é permitida para inscrição

• Os pacientes devem atender a um ou mais dos seguintes critérios:

  • Progrediu em pelo menos uma terapia anterior; ou
  • Recusou a terapia padrão; ou
  • Não é um candidato adequado para a terapia padrão
  • A discussão sobre a escolha da terapia padrão oferecida, se disponível, e a escolha do paciente e o(s) motivo(s) para recusar a terapia padrão devem ser claramente documentadas no prontuário da pesquisa.
  • Os pacientes podem ter progredido na terapia com inibidor de checkpoint imunológico
• Peso corporal > 30 kg

• Malignidade com perda de função ARID1A (lof) alterações genômicas conforme determinado pelo padrão de sequenciamento de próxima geração de atendimento. Os resultados devem atender aos seguintes critérios:

  • Presença de alteração somática considerada patogênica/provavelmente patogênica no gene ARID1A, conforme determinado por sequenciamento genômico realizado em um laboratório de Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA).
  • As alterações somáticas incluirão mutações nonsense, frameshift, splice-site ou missense ou deleções de genes
• O sujeito deve ter doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Bilirrubina Total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)

• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional

  • Pacientes com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT = < 5 x LSN
• Depuração de creatinina estimada >= 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e pelo menos 4 meses após a última administração do tratamento do estudo
• Recuperação para a linha de base ou =< grau 1 Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o(s) evento(s) adverso(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em tratamento de suporte terapia
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

• Homozigoto para o alelo UGT1A1*28 ou síndrome de Gilbert
• O sujeito recebeu terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental = < 14 dias ou dentro de 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto
• Tratamento prévio com durvalumabe mais tremelimumabe
• O sujeito recebeu radioterapia =< 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A radioterapia localizada para o tratamento de metástase óssea sintomática é permitida durante esse período
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte = < 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente de cirurgia de grande porte
• Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inclusão no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ de mama, bexiga ou colo do útero e câncer de próstata em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, , cirurgia, radiação ou castração) ou câncer de próstata que foi adequadamente tratado com prostatectomia ou radioterapia e atualmente sem evidência de doença ou sintomas é permitido

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana

  • Observação: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão permitidas no estudo. Os indivíduos devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo

• Evidência atual de doença intercorrente descontrolada e clinicamente significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose

    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica sustentada >= 160 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg, apesar do tratamento ideal

      • Observação: Pacientes com hipertensão não controlada que não são controlados de maneira ideal podem ser rastreados novamente assim que a hipertensão controlada for alcançada

    • Pacientes com QT corrigido prolongado incorrigível (QTc) (fórmula de Bezet) > 480 ms ou uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de induzir Torsade de Pointes se tal tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo

      • Observação: Se um único eletrocardiograma (ECG) mostrar um QTc com valor absoluto > 480 ms, dois ECGs adicionais com aproximadamente 2 minutos de intervalo devem ser realizados dentro de 30 minutos do ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTc será usava
  • insuficiência adrenal
  • Doença pulmonar intersticial (DPI)
• Indivíduos com síndrome do QT longo congênito
• Pacientes atualmente em tratamento ou que irão necessitar de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [exceto diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide , hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias do primeiro dia do ciclo, EXCETO para os seguintes esteróides permitidos:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios, colírios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC))
• História de imunodeficiência primária ativa

• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral detectável no momento da triagem

  • Nota: Os pacientes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável no momento da triagem são elegíveis para este estudo

• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBV] (HBsAg)) ou hepatite C

  • Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) de HCV
• Vacinações vivas atenuadas dentro de 4 semanas do ciclo um dia e durante o teste são proibidas
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (National Cancer Institute [NCI] CTCAE versão [v] 5.0 grau >= 3)
• Sujeitos que tomam medicamentos proibidos. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento