Тремелимумаб, дурвалумаб и белиностат для лечения метастатической или неоперабельной местно-распространенной уротелиальной карциномы с мутацией ARID1A (RESOLVE)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте >= 18 лет
• Гистологически подтвержденная уротелиальная карцинома с метастазами или с нерезектабельным местнораспространенным заболеванием. Варианты гистологии, включая, помимо прочего, нейроэндокринную, саркоматоидную и плоскоклеточную дифференцировку, разрешены для регистрации.

• Пациенты должны соответствовать одному или нескольким из следующих критериев:

  • Прогресс хотя бы на одном предшествующем лечении; или
  • Отказался от стандартной терапии; или
  • Не подходит для стандартной терапии
  • Обсуждение выбора предлагаемой стандартной терапии, если таковая имеется, а также выбора пациента и причин(ы) отказа от стандартной терапии должны быть четко задокументированы в карте исследования.
  • Пациенты могут прогрессировать на терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.
• Масса тела > 30 кг

• Злокачественное новообразование, сопровождающееся потерей функции ARID1A (lof) геномными изменениями, как определено стандартом секвенирования следующего поколения. Результаты должны соответствовать следующим критериям:

  • Наличие соматического изменения, считающегося патогенным/вероятно патогенным, в гене ARID1A, как определено с помощью геномного секвенирования, проведенного в лаборатории поправок на улучшение клинической лаборатории (CLIA).
  • Соматические изменения будут включать нонсенс, сдвиг рамки считывания, мутации сайта сплайсинга или миссенс или генные делеции.
• Субъект должен иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения

  • Пациенты с метастазами в печень будут допущены к регистрации с уровнями АСТ и АЛТ < 5 x ВГН.
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и не менее 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии. терапия
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения:

• Гомозиготность по аллелю UGT1A1*28 или синдрому Жильбера
• Субъект получал системную противоопухолевую терапию (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любую исследуемую терапию = < 14 дней или в течение 5 периодов полураспада до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче
• Предварительное лечение дурвалумабом плюс тремелимумаб
• Субъект получил лучевую терапию =< 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. В этот период разрешена локальная лучевая терапия для лечения симптоматических метастазов в кости.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию = < 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью восстановившиеся после серьезной операции.
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки и рака предстательной железы при наблюдении без планов лечебного вмешательства (например, , хирургическое вмешательство, облучение или кастрация) или рак предстательной железы, который был адекватно вылечен с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов.

• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание

  • Примечание. Метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, адекватно леченные лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и стабильные в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, будут допущены к участию в исследовании. Субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• Текущие данные о неконтролируемом, клинически значимом интеркуррентном заболевании, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до первой дозы

    • Неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое артериальное давление >= 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение

      • Примечание. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, которые не получают оптимального лечения, могут пройти повторный скрининг после достижения контролируемой артериальной гипертензии.

    • Пациенты с некорригируемым удлиненным корригированным интервалом QT (QTc) (формула Безе) > 480 мсек или одновременным приемом препаратов с известным риском индукции пируэтной тахикардии, если такое лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.

      • Примечание. Если одна электрокардиограмма (ЭКГ) показывает QTc с абсолютным значением > 480 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 2 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после исходной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTc будет использовал
  • Надпочечниковая недостаточность
  • Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
• Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Пациенты, которые в настоящее время принимают или которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит , гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней после первого дня цикла, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих разрешенных стероидов:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды, глазные капли или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография (КТ) премедикация)
• История активного первичного иммунодефицита

• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой во время скрининга

  • Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга имеют право на участие в этом испытании.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] (HBsAg)) или гепатит С

  • Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель цикла в первый день и во время испытаний запрещена.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (Национальный институт рака [NCI] CTCAE, версия [v] 5.0, класс >= 3)
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства. Период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям должен происходить до начала лечения.