Tremelimumab, Durvalumab och Belinostat för behandling av ARID1A-muterat metastaserande eller icke-opererbart, lokalt avancerat urothelial karcinom (RESOLVE)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna i åldern >= 18 år
• Histologiskt bekräftat urotelialt karcinom med metastaserande sjukdom eller med ooperbar, lokalt avancerad sjukdom. Variant histologi, inklusive, men inte begränsat till, neuroendokrin, sarcomatoid och squamous differentiering är tillåtna att registrera

• Patienter måste uppfylla ett eller flera av följande kriterier:

  • Har gått framåt med minst en tidigare behandling; eller
  • Har avböjt standardterapi; eller
  • Är inte en lämplig kandidat för standardterapi
  • Diskussionen om valet av standardterapi som erbjuds, om tillgängligt, och patientens val och anledning(er) att avböja standardterapi bör dokumenteras tydligt i forskningsdiagrammet.
  • Patienter kan ha utvecklats med behandling med immunkontrollpunktshämmare
• Kroppsvikt > 30 kg

• Malignitet som hyser ARID1A-förlust av funktion (lof) genomiska förändringar som bestäms av standarden för vård nästa generations sekvensering. Resultaten måste uppfylla följande kriterier:

  • Förekomst av en somatisk förändring som anses vara patogen/sannolikt patogen i ARID1A-genen, bestämd genom genomisk sekvensering utförd i ett laboratorium för förbättring av kliniska laboratorier (CLIA)
  • Somatiska förändringar inkluderar nonsens, ramförskjutning, splitsningsställe eller missense-mutationer eller gendeletioner
• Försökspersonen måste ha en mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)

• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN

  • Patienter med levermetastaser kommer att tillåtas registreras med ASAT- och ALAT-nivåer =< 5 x ULN
• Beräknad kreatininclearance >= 30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Mycket effektiv preventivmetod för både manliga och kvinnliga försökspersoner under hela studien och minst 4 månader efter den senaste studiebehandlingen
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila på stödjande terapi
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer
• Beräknad förväntad livslängd på minst 12 veckor

Exklusions kriterier:

• Homozygot för UGT1A1*28 allel eller Gilberts syndrom
• Försökspersonen har fått systemisk antineoplastisk terapi (inklusive okonjugerade terapeutiska antikroppar och toxinimmunkonjugat) eller någon undersökningsterapi =< 14 dagar eller inom 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjades, beroende på vilket som är kortast
• Tidigare behandling med durvalumab plus tremelimumab
• Försökspersonen har fått strålbehandling =< 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Lokaliserad strålbehandling för behandling av symptomatisk benmetastasering är tillåten under den tidsramen
• Försökspersoner som har genomgått en större operation =< 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig helt från en större operation
• Diagnos av annan malignitet inom 2 år före studieregistreringen, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, cancer in situ i bröstet, urinblåsan eller livmoderhalsen, och prostatacancer vid övervakning utan planer på behandlingsintervention (t. , kirurgi, strålning eller kastrering) eller prostatacancer som har behandlats adekvat med prostatektomi eller strålbehandling och för närvarande utan tecken på sjukdom eller symtom är tillåten

• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom

  • Obs: Hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom som är adekvat behandlad med strålbehandling och/eller kirurgi och stabil i minst 4 veckor innan den första dosen av studiebehandlingen kommer att tillåtas på försök. Försökspersonerna måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen

• Aktuella bevis på okontrollerad, kliniskt signifikant interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller andra ischemiska händelser, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 3 månader före den första dosen

    • Okontrollerad hypertoni definieras som ett ihållande systoliskt blodtryck >= 160 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck >= 100 mmHg trots optimal behandling

      • Obs: Patienter med okontrollerad hypertoni som inte hanteras optimalt kan screenas på nytt när kontrollerad hypertoni har uppnåtts

    • Patienter med okorrigerbar förlängd korrigerad QT (QTc) (Bezet-formel) > 480 msek eller samtidig användning av läkemedel med en känd risk att inducera Torsade de Pointes om sådan behandling inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas

      • Obs: Om ett enstaka elektrokardiogram (EKG) visar en QTc med ett absolutvärde > 480 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 2 minuters mellanrum utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTc kommer att vara Begagnade
  • Adrenal insufficiens
  • Interstitiell lungsjukdom (ILD)
• Patienter med medfött långt QT-syndrom
• Patienter på eller som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [förutom divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, artrit, gravesumatritis , hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med huvudutredaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet

• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar efter cykel en dag ett, UTOM för följande tillåtna steroider:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider, ögondroppar eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion);
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi (CT))
• Historik med aktiv primär immunbrist

• Känd humant immunbristvirus (HIV)-infektion med en detekterbar virusmängd vid tidpunkten för screening

  • Obs: Patienter på effektiv antiretroviral behandling med en odetekterbar virusmängd vid tidpunkten för screening är berättigade till denna studie

• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B virus [HBV] ytantigen (HBsAg) resultat) eller hepatit C

  • Obs: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Levande försvagade vaccinationer inom 4 veckor efter cykeln en dag ett och under försök är förbjudna
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (National Cancer Institute [NCI] CTCAE version [v]5.0 grad >= 3)
• Försökspersoner som tar förbjudna mediciner. En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst 5 halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas