Tremelimumab、Durvalumab 和 Belinostat 用于治疗 ARID1A 突变的转移性或不可切除的局部晚期尿路上皮癌 (RESOLVE)

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁的男性或女性受试者
• 组织学证实的尿路上皮癌伴转移性疾病或不可切除的局部晚期疾病。 允许变异组织学，包括但不限于神经内分泌、肉瘤样和鳞状分化

• 患者必须符合以下一项或多项标准：

  • 在至少一种先前的治疗中取得进展；或者
  • 已拒绝标准治疗；或者
  • 不是标准治疗的合适人选
  • 关于提供的标准疗法的选择的讨论（如果可用）以及患者的选择和拒绝标准疗法的原因应清楚地记录在研究图表中。
  • 患者可能在免疫检查点抑制剂治疗中取得进展
• 体重 > 30 公斤

• 由标准护理下一代测序确定的具有 ARID1A 功能丧失 (lof) 基因组改变的恶性肿瘤。 结果必须符合以下标准：

  • 通过在临床实验室改进修正案 (CLIA) 实验室进行的基因组测序确定的 ARID1A 基因中存在被认为是致病性/可能致病性的体细胞改变
  • 体细胞改变将包括无意义、移码、剪接位点或错义突变或基因缺失
• 受试者必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 标准患有可测量疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3
• 血红蛋白 >= 10 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)

• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN

  • 允许患有肝转移的患者入组 AST 和 ALT 水平 =< 5 x ULN
• 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 >= 30 mL/min

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
  • 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
• 在整个研究期间以及最后一次研究治疗给药后至少 4 个月，对男性和女性受试者均采取高效避孕措施
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或 =< 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0，除非不良事件 (AE) 在临床上不显着和/或在支持性治疗中稳定治疗
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书
• 预计寿命至少 12 周

排除标准：

• UGT1A1*28 等位基因纯合子或吉尔伯特综合征
• 受试者已接受全身抗肿瘤治疗（包括未偶联的治疗性抗体和毒素免疫偶联物）或任何研究治疗 =< 14 天或开始研究治疗前的 5 个半衰期内，以较短者为准
• 既往接受度伐鲁单抗加曲美木单抗治疗
• 受试者在首次接受研究治疗之前接受过放疗 =< 14 天。 在此期间允许进行局部放射治疗以治疗有症状的骨转移
• 接受过大手术的受试者 =< 开始研究药物前 3 周或未从大手术中完全恢复的受试者
• 在研究入组前 2 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌或宫颈原位癌，以及正在接受监测但没有治疗干预计划的前列腺癌除外（例如，前列腺癌）。 、手术、放疗或阉割）或已通过前列腺切除术或放疗充分治疗且目前没有疾病或症状证据的前列腺癌

• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病

  • 注意：脑转移瘤或颅脑硬膜外疾病经过放疗和/或手术充分治疗，并且至少稳定 4 周后才允许接受首次研究治疗。 受试者在接受首次研究治疗时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗

• 不受控制的、具有临床意义的并发疾病的当前证据，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定心绞痛，严重心律失常
    • 首次给药前 3 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）

    • 未控制的高血压定义为持续收缩压 >= 160 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg，尽管进行了最佳管理

      • 注意：一旦达到控制高血压，未得到最佳管理的未控制高血压患者可能会重新筛查

    • 患有无法纠正的延长的纠正 QT (QTc)（Bezet 公式）> 480 毫秒或同时使用具有诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物的患者，如果此类治疗不能在开始研究药物之前停止或转换为不同的药物

      • 注意：如果单个心电图 (ECG) 显示 QTc 的绝对值 > 480 毫秒，则必须在初始 ECG 的 30 分钟内执行两次间隔约 2 分钟的额外 ECG，并且 QTc 这三个连续结果的平均值将为用过的
  • 肾上腺功能不全
  • 间质性肺病 (ILD)
• 患有先天性长 QT 综合征的受试者
• 目前正在或将需要丙戊酸治疗研究期间任何医疗状况的患者

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在与主要研究者协商后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者

• 当前或之前在周期第一天的 14 天内使用过免疫抑制药物，但以下允许的类固醇除外：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇、滴眼液或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇 =< 10 毫克/天泼尼松或等效药物；
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描（CT）扫描术前用药）
• 活动性原发性免疫缺陷病史

• 筛查时已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染且病毒载量可检测

  • 注意：接受有效抗逆转录病毒治疗且在筛选时检测不到病毒载量的患者有资格参加本试验

• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 (HBsAg) 结果） , 或丙型肝炎

  • 注：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
• 禁止在周期第一天和试验期间的 4 周内接种减毒活疫苗
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（美国国家癌症研究所 [NCI] CTCAE 版本 [v]5.0 等级 >= 3）
• 受试者服用违禁药物。 在开始治疗之前，应有至少 5 个半衰期或有临床指征的禁用药物清除期