Tremelimumab, Durvalumab en Belinostat voor de behandeling van ARID1A-gemuteerd gemetastaseerd of inoperabel, lokaal gevorderd urotheelcarcinoom (RESOLVE)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon >= 18 jaar
• Histologisch bevestigd urotheelcarcinoom met gemetastaseerde ziekte of met inoperabele, lokaal gevorderde ziekte. Variante histologie, inclusief, maar niet beperkt tot, neuro-endocriene, sarcomatoïde en squameuze differentiatie zijn toegestaan ​​om te registreren

• Patiënten moeten aan een of meer van de volgende criteria voldoen:

  • Heeft vooruitgang geboekt bij ten minste één eerdere therapie; of
  • Heeft standaardtherapie geweigerd; of
  • Is geen geschikte kandidaat voor standaardtherapie
  • De discussie over de keuze van de aangeboden standaardtherapie, indien beschikbaar, en de keuze van de patiënt en de reden(en) om de standaardtherapie af te wijzen, moeten duidelijk worden gedocumenteerd in het onderzoeksschema.
  • Patiënten kunnen vooruitgang hebben geboekt bij therapie met immuuncheckpointremmers
• Lichaamsgewicht > 30 kg

• Maligniteit die ARID1A-functieverlies (van) genomische veranderingen herbergt, zoals bepaald door de zorgstandaard van de volgende generatie sequencing. De resultaten moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Aanwezigheid van een somatische verandering die als pathogeen / waarschijnlijk pathogeen wordt beschouwd in het ARID1A-gen, zoals bepaald door genomische sequencing uitgevoerd in een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) -laboratorium
  • Somatische veranderingen omvatten nonsense, frameshift, splice-site of missense mutaties of gendeleties
• Proefpersoon moet een meetbare ziekte hebben op basis van criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1 op basis van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 10 g/dL
• Totaal Bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)

• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN

  • Patiënten met levermetastasen mogen inschrijven met ASAT- en ALAT-waarden =< 5 x ULN
• Geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
• Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen gedurende het onderzoek en ten minste 4 maanden na toediening van de laatste onderzoeksbehandeling
• Herstel tot baseline of =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerking (AE) klinisch niet-significant en/of stabiel is bij ondersteunende therapie
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen
• Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria:

• Homozygoot voor UGT1A1*28-allel of syndroom van Gilbert
• Proefpersoon heeft systemische antineoplastische therapie (inclusief niet-geconjugeerde therapeutische antilichamen en toxine-immunoconjugaten) of een onderzoekstherapie ontvangen =< 14 dagen of binnen 5 halfwaardetijden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, welke van de twee het kortst is
• Voorafgaande behandeling met durvalumab plus tremelimumab
• Proefpersoon heeft radiotherapie ontvangen =< 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In die periode is gelokaliseerde radiotherapie voor de behandeling van symptomatische botmetastasen toegestaan
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan =< 3 weken voor het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie
• Diagnose van elke andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan de studie, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoom in situ van de borst, blaas of baarmoederhals, en prostaatkanker onder toezicht zonder plannen voor behandeling (bijv. operatie, bestraling of castratie) of prostaatkanker die adequaat is behandeld met prostatectomie of radiotherapie en momenteel zonder tekenen van ziekte of symptomen is toegestaan

• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte

  • Opmerking: Hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte die adequaat zijn behandeld met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling wordt toegediend, zijn toegestaan ​​op proef. Proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, klinisch significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen
    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere ischemische voorvallen of trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis

    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als een aanhoudende systolische bloeddruk >= 160 mmHg of een diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks optimaal beheer

      • Opmerking: Patiënten met ongecontroleerde hypertensie die niet optimaal worden behandeld, kunnen opnieuw worden gescreend zodra gecontroleerde hypertensie is bereikt

    • Patiënten met een oncorrigeerbare verlengde gecorrigeerde QT (QTc) (Bezet-formule) > 480 msec of gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op het induceren van torsade de pointes als een dergelijke behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen

      • Opmerking: Als een enkel elektrocardiogram (ECG) een QTc laat zien met een absolute waarde > 480 msec, moeten twee extra ECG's met een tussenpoos van ongeveer 2 minuten worden gemaakt binnen 30 minuten na het eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTc zal zijn gebruikt
  • Bijnierinsufficiëntie
  • Interstitiële longziekte (ILD)
• Proefpersonen met aangeboren lang QT-syndroom
• Patiënten die momenteel valproïnezuur gebruiken of nodig zullen hebben vanwege een medische aandoening tijdens het onderzoek

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [behalve diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis , hypofysitis, uveïtis, etc.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na cyclus één dag één, BEHALVE voor de volgende toegestane steroïden:

  • Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, oogdruppels of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent;
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie (CT) scan)
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met een detecteerbare virale belasting op het moment van screening

  • Opmerking: Patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en een niet-detecteerbare virale lading hebben op het moment van screening, komen in aanmerking voor deze studie

• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C

  • Opmerking: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Levende verzwakte vaccinaties binnen 4 weken van cyclus één dag één en tijdens de proefperiode zijn verboden
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, inclusief bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (National Cancer Institute [NCI] CTCAE versie [v]5.0 graad >= 3)
• Onderwerpen die verboden medicijnen gebruiken. Een wash-outperiode van verboden medicatie gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd, dient plaats te vinden vóór aanvang van de behandeling