Tremelimumab, durwalumab i belinostat w leczeniu raka urotelialnego z mutacją ARID1A z przerzutami lub nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego (RESOLVE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku >= 18 lat
• Histologicznie potwierdzony rak urotelialny z chorobą przerzutową lub z nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną chorobą. Warianty histologiczne, w tym między innymi różnicowanie neuroendokrynne, sarkomatoidalne i płaskonabłonkowe, są dozwolone

• Pacjenci muszą spełniać jedno lub więcej z następujących kryteriów:

  • Poczynił postępy podczas co najmniej jednej wcześniejszej terapii; lub
  • Odrzucił standardową terapię; lub
  • Nie jest odpowiednim kandydatem do standardowej terapii
  • Dyskusja dotycząca wyboru oferowanej standardowej terapii, jeśli jest dostępna, oraz wybór pacjenta i powody odrzucenia standardowej terapii powinny być jasno udokumentowane w karcie badania.
  • Pacjenci mogli osiągnąć postęp podczas leczenia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego
• Masa ciała > 30 kg

• Nowotwór złośliwy z utratą funkcji ARID1A (lof) zmiany genomowe określone przez standardowe sekwencjonowanie nowej generacji. Wyniki muszą spełniać następujące kryteria:

  • Obecność zmiany somatycznej uznanej za patogenną/prawdopodobnie patogenną w genie ARID1A, jak określono na podstawie sekwencjonowania genomu przeprowadzonego w laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA)
  • Zmiany somatyczne obejmują mutacje nonsensowne, zmiany ramki odczytu, miejsca splicingowe lub zmiany sensu lub delecje genów
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę według Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 według kryteriów tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce

  • Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni do badania z poziomem AST i ALT =< 5 x ULN
• Szacowany klirens kreatyniny >= 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku
• Powrót do stanu początkowego lub =< stopień 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i (lub) stabilne na terapia
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi
• Szacunkowa długość życia co najmniej 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Homozygota pod względem allelu UGT1A1*28 lub zespołu Gilberta
• Uczestnik otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym nieskoniugowane przeciwciała terapeutyczne i immunokoniugaty toksyn) lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną =< 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Wcześniejsze leczenie durwalumabem i tremelimumabem
• Pacjent otrzymał radioterapię =< 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Miejscowa radioterapia w leczeniu objawowych przerzutów do kości jest dozwolona w tym przedziale czasowym
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie w pełni wyzdrowieli po poważnej operacji
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy oraz raka gruczołu krokowego pod obserwacją bez planów interwencji leczniczej (np. operacja, radioterapia lub kastracja) lub raka prostaty, który został odpowiednio wyleczony za pomocą prostatektomii lub radioterapii i obecnie nie ma żadnych objawów choroby ani objawów, jest dozwolony

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki

  • Uwaga: Przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku zostaną dopuszczone do badania. Pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku

• Aktualne dowody niekontrolowanej, klinicznie istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki

    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi >= 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >= 100 mmHg pomimo optymalnego leczenia

      • Uwaga: Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, którzy nie są optymalnie leczeni, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po uzyskaniu kontrolowanego nadciśnienia

    • Pacjenci z niemożliwym do skorygowania wydłużonym skorygowanym odstępem QT (QTc) (wzór Bezeta) > 480 ms lub jednocześnie stosujący leki o znanym ryzyku wywołania torsade de pointes, jeśli takiego leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku

      • Uwaga: Jeśli pojedynczy elektrokardiogram (EKG) wykazuje odstęp QTc o wartości bezwzględnej > 480 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie około 2 minut w ciągu 30 minut od początkowego EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla odstępu QTc będzie wynosić używany
  • Niedoczynność nadnerczy
  • Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Pacjenci obecnie lub którzy będą wymagać kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni pierwszego dnia cyklu, Z WYJĄTKIEM następujących dozwolonych sterydów:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy, krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik;
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej (CT))
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z wykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego

  • Uwaga: do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego

• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] (HBsAg)) lub zapalenie wątroby typu C

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Szczepienia żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia cyklu i podczas okresu próbnego są zabronione
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (National Cancer Institute [NCI] CTCAE wersja [v]5.0 stopień >= 3)
• Osoby biorące zabronione leki. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi