Tremelimumab, Durvalumab og Belinostat for behandling av ARID1A mutert metastatisk eller ikke-opererbart, lokalt avansert urothelial karsinom (RESOLVE)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen >= 18 år
• Histologisk bekreftet urotelialt karsinom med metastatisk sykdom eller med uopererbar, lokalt avansert sykdom. Variant histologi, inkludert, men ikke begrenset til, nevroendokrin, sarcomatoid og plateepiteldifferensiering er tillatt å registrere

• Pasienter må oppfylle ett eller flere av følgende kriterier:

  • Har kommet videre med minst én tidligere behandling; eller
  • Har avslått standardbehandling; eller
  • Er ikke en egnet kandidat for standard terapi
  • Diskusjonen om valg av standard terapi som tilbys, hvis tilgjengelig, og pasientens valg og grunn(er) til å avslå standard terapi bør dokumenteres tydelig i forskningsskjemaet.
  • Pasienter kan ha kommet videre med behandling med immunkontrollpunkthemmere
• Kroppsvekt > 30 kg

• Malignitet som huser ARID1A-tap av funksjon (lof) genomiske endringer som bestemt av standarden for omsorg neste generasjons sekvensering. Resultatene må oppfylle følgende kriterier:

  • Tilstedeværelse av en somatisk endring som anses som patogen/sannsynlig patogen i ARID1A-genet bestemt ved genomisk sekvensering utført i et laboratorium for kliniske forbedringer (CLIA).
  • Somatiske endringer vil inkludere nonsens, rammeskift, spleisested- eller missense-mutasjoner eller genslettinger
• Forsøkspersonen må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1-kriterier ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN

  • Pasienter med levermetastaser vil få lov til å registrere seg med ASAT- og ALAT-nivåer =< 5 x ULN
• Estimert kreatininclearance >= 30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner gjennom hele studien og minst 4 måneder etter siste studiebehandling
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkning (AE)(er) er klinisk ikke-signifikant og/eller stabil på støttende terapi
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer
• Estimert forventet levealder på minst 12 uker

Ekskluderingskriterier:

• Homozygot for UGT1A1*28 allel eller Gilbert syndrom
• Pasienten har mottatt systemisk antineoplastisk behandling (inkludert ukonjugerte terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst undersøkelsesbehandling =< 14 dager eller innen 5 halveringstider før studiebehandlingen startet, avhengig av hva som er kortest
• Tidligere behandling med durvalumab pluss tremelimumab
• Forsøkspersonen har mottatt strålebehandling =< 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Lokalisert strålebehandling for behandling av symptomatisk benmetastase er tillatt i løpet av denne tidsrammen
• Personer som har gjennomgått større operasjoner =< 3 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg helt etter større operasjon
• Diagnostisering av annen malignitet innen 2 år før studieregistrering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, karsinom in situ i brystet, blæren eller livmorhalsen, og prostatakreft ved overvåking uten planer for behandlingsintervensjon (f. , kirurgi, stråling eller kastrering) eller prostatakreft som har blitt tilstrekkelig behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og foreløpig uten tegn på sykdom eller symptomer er tillatt

• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom

  • Merk: Hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom som er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen vil tillates på prøve. Forsøkspersonene må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosen av studiebehandlingen

• Aktuelle bevis på ukontrollert, klinisk signifikant interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser, eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 3 måneder før første dose

    • Ukontrollert hypertensjon definert som et vedvarende systolisk blodtrykk >= 160 mmHg eller et diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for optimal behandling

      • Merk: Pasienter med ukontrollert hypertensjon som ikke behandles optimalt, kan screenes på nytt når kontrollert hypertensjon er oppnådd

    • Pasienter med ukorrigerbar forlenget korrigert QT (QTc) (Bezet-formel) > 480 msek eller samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å indusere Torsade de Pointes hvis slik behandling ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet

      • Merk: Hvis et enkelt elektrokardiogram (EKG) viser en QTc med en absolutt verdi > 480 msek, må ytterligere to EKGer med ca. 2 minutters mellomrom utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTc vil være brukt
  • Adrenal insuffisiens
  • Interstitiell lungesykdom (ILD)
• Personer med medfødt lang QT-syndrom
• Pasienter på eller som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [unntatt divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​arthritis, graves' , hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med hovedutforsker
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager etter syklus én dag én, UNNTATT for følgende tillatte steroider:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider, øyedråper eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi (CT)
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt

• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon med en detekterbar virusmengde på tidspunktet for screening

  • Merk: Pasienter på effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagbar virusmengde på tidspunktet for screening er kvalifisert for denne studien

• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B virus [HBV] overflateantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitt C

  • Merk: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA)
• Levende svekkede vaksinasjoner innen 4 uker etter syklus én dag én og under utprøving er forbudt
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (National Cancer Institute [NCI] CTCAE versjon [v]5.0 grad >= 3)
• Personer som tar forbudte medisiner. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst 5 halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart