Tremelimumab, Durvalumab a Belinostat pro léčbu ARID1A mutovaného metastatického nebo neresekovatelného, ​​lokálně pokročilého uroteliálního karcinomu (RESOLVE)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku >= 18 let
• Histologicky potvrzený uroteliální karcinom s metastatickým onemocněním nebo s neresekabilním, lokálně pokročilým onemocněním. Variantní histologie, včetně, ale bez omezení na, neuroendokrinní, sarkomatoidní a skvamózní diferenciace

• Pacienti musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

  • Progrese při alespoň jedné předchozí terapii; nebo
  • Odmítl standardní terapii; nebo
  • Není vhodným kandidátem pro standardní terapii
  • Diskuse týkající se volby nabízené standardní terapie, je-li k dispozici, a pacientova volba a důvod(y) k odmítnutí standardní terapie by měly být jasně zdokumentovány v tabulce výzkumu.
  • U pacientů mohlo dojít k progresi léčby inhibitorem imunitního kontrolního bodu
• Tělesná hmotnost > 30 kg

• Malignita s ARID1A ztrátou funkce (lof) genomových alterací, jak je stanoveno standardním sekvenováním nové generace. Výsledky musí splňovat následující kritéria:

  • Přítomnost somatických změn považovaných za patogenní/pravděpodobně patogenní v genu ARID1A, jak bylo stanoveno genomickým sekvenováním provedeným v laboratoři Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA)
  • Somatické změny budou zahrnovat nesmyslné, frameshift, sestřihové nebo missense mutace nebo genové delece
• Subjekt musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN

  • Pacienti s metastázami v játrech se budou moci zapsat s hladinami AST a ALT < 5 x ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a alespoň 4 měsíce po posledním podání studijní léčby
• Zotavení na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v)5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky (AE) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné léčbě terapie
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Homozygot pro alelu UGT1A1*28 nebo Gilbertův syndrom
• Subjekt dostal systémovou antineoplastickou terapii (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakoukoli hodnocenou terapii =< 14 dnů nebo během 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší
• Předchozí léčba durvalumabem plus tremelimumabem
• Subjekt podstoupil radioterapii =< 14 dní před první dávkou studijní léčby. Během této doby je povolena lokalizovaná radiační terapie pro léčbu symptomatických kostních metastáz
• Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku a karcinomu prostaty při sledování bez plánů na léčebný zásah (např. operace, ozařování nebo kastrace) nebo rakovina prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současné době bez známek onemocnění nebo symptomů je povolena

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění

  • Poznámka: Mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby budou povoleny ve zkoušce. Subjekty musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby

• Současné důkazy o nekontrolovaném, klinicky významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou

    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý systolický krevní tlak >= 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >= 100 mmHg navzdory optimální léčbě

      • Poznámka: Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, kteří nejsou optimálně léčeni, mohou být po dosažení kontrolované hypertenze znovu vyšetřeni

    • Pacienti s neopravitelným prodlouženým korigovaným QT (QTc) (Bezetův vzorec) > 480 ms nebo současným užíváním léků se známým rizikem vyvolání Torsade de Pointes, pokud takovou léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením léčby studovaným lékem

      • Poznámka: Pokud jeden elektrokardiogram (EKG) ukazuje QTc s absolutní hodnotou > 480 ms, je nutné provést dvě další EKG s odstupem přibližně 2 minut do 30 minut od počátečního EKG a průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTc bude použitý
  • Nedostatek adrenalinu
  • Intersticiální plicní onemocnění (ILD)
• Subjekty s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Pacienti v současné době užívající nebo kteří budou vyžadovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [kromě divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida , hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů od prvního cyklu prvního dne, S VÝJIMKOU následujících povolených steroidů:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. počítačová tomografie (CT) premedikace)
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience

• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s detekovatelnou virovou zátěží v době screeningu

  • Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží v době screeningu

• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] (HBsAg)) nebo hepatitidu C

  • Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Živá atenuovaná vakcinace do 4 týdnů od prvního dne cyklu a během zkoušky je zakázána
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo jakoukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (National Cancer Institute [NCI] CTCAE verze [v]5.0 stupeň >= 3)
• Subjekty užívající zakázané léky. Před zahájením léčby by mělo nastat vymývací období zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace