Tremelimumab, Durvalumab og Belinostat til behandling af ARID1A muteret metastatisk eller uoperabelt, lokalt avanceret urothelial carcinom (RESOLVE)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen >= 18 år
• Histologisk bekræftet urothelial carcinom med metastatisk sygdom eller med inoperabel, lokalt fremskreden sygdom. Variant histologi, herunder, men ikke begrænset til, neuroendokrin, sarcomatoid og pladeepitel differentiering er tilladt at tilmelde sig

• Patienter skal opfylde et eller flere af følgende kriterier:

  • Har gjort fremskridt med mindst én tidligere behandling; eller
  • Har afvist standardbehandling; eller
  • Er ikke en egnet kandidat til standardterapi
  • Diskussionen om valget af tilbudt standardterapi, hvis den er tilgængelig, og patientens valg og årsag(er) til at afslå standardterapi bør dokumenteres tydeligt i forskningsskemaet.
  • Patienter kan være gået videre med behandling med immuncheckpoint-hæmmere
• Kropsvægt > 30 kg

• Malignitet, der huser ARID1A-tab af funktion (lof) genomiske ændringer som bestemt af standardbehandlingen af ​​næste generations sekventering. Resultaterne skal opfylde følgende kriterier:

  • Tilstedeværelse af en somatisk ændring, der anses for at være patogen/sandsynligt patogen i ARID1A-genet som bestemt ved genomisk sekventering udført i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) laboratorium
  • Somatiske ændringer vil omfatte nonsens, frameshift, splejsningssted- eller missense-mutationer eller gendeletioner
• Forsøgsperson skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 10 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN

  • Patienter med levermetastaser vil få lov til at melde sig med ASAT- og ALAT-niveauer =< 5 x ULN
• Estimeret kreatininclearance >= 30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og mindst 4 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støttende terapi
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer
• Estimeret forventet levetid på mindst 12 uger

Ekskluderingskriterier:

• Homozygot for UGT1A1*28 allel eller Gilbert syndrom
• Forsøgspersonen har modtaget systemisk antineoplastisk behandling (inklusive ukonjugerede terapeutiske antistoffer og toksin-immunkonjugater) eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi =< 14 dage eller inden for 5 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er kortest
• Tidligere behandling med durvalumab plus tremelimumab
• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling =< 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Lokaliseret strålebehandling til behandling af symptomatisk knoglemetastaser er tilladt i denne tidsramme
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation =< 3 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig helt efter en større operation
• Diagnose af enhver anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen og prostatacancer under overvågning uden planer om behandlingsintervention (f. kirurgi, stråling eller kastration) eller prostatacancer, der er blevet tilstrækkeligt behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og i øjeblikket uden tegn på sygdom eller symptomer er tilladt

• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom

  • Bemærk: Hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, der er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i mindst 4 uger, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen tillades på forsøg. Forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Aktuelt bevis på ukontrolleret, klinisk signifikant interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før den første dosis

    • Ukontrolleret hypertension defineret som et vedvarende systolisk blodtryk >= 160 mmHg eller et diastolisk blodtryk >= 100 mmHg trods optimal behandling

      • Bemærk: Patienter med ukontrolleret hypertension, som ikke behandles optimalt, kan genscreenes, når kontrolleret hypertension er opnået

    • Patienter med ukorrigerbar forlænget korrigeret QT (QTc) (Bezet-formel) > 480 msek eller samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at inducere Torsade de Pointes, hvis en sådan behandling ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af undersøgelseslægemidlet

      • Bemærk: Hvis et enkelt elektrokardiogram (EKG) viser en QTc med en absolut værdi > 480 msek, skal der udføres to yderligere EKG'er med ca. 2 minutters mellemrum inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTc vil være Brugt
  • Binyrebarkinsufficiens
  • Interstitiel lungesygdom (ILD)
• Personer med medfødt langt QT-syndrom
• Patienter, der i øjeblikket er på eller vil kræve valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [undtagen divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, arthritis, Graves' , hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med hovedinvestigator
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter cyklus én dag én, UNDTAGET for følgende tilladte steroider:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider, øjendråber eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi (CT) scanning præmedicinering)
• Anamnese med aktiv primær immundefekt

• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion med en påviselig viral belastning på screeningstidspunktet

  • Bemærk: Patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning på screeningstidspunktet er kvalificerede til dette forsøg

• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C

  • Bemærk: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Levende svækkede vaccinationer inden for 4 uger efter cyklus én dag én og under forsøg er forbudt
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (National Cancer Institute [NCI] CTCAE version [v]5.0 grad >= 3)
• Forsøgspersoner, der tager forbudt medicin. En udvaskningsperiode med forbudt medicin i en periode på mindst 5 halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før behandlingens start