Tremelimumab, Durvalumab et Belinostat pour le traitement du carcinome urothélial localement avancé métastatique ou non résécable avec mutation ARID1A (RESOLVE)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin âgé >= 18 ans
• Carcinome urothélial histologiquement confirmé avec une maladie métastatique ou avec une maladie localement avancée non résécable. L'histologie variante, y compris, mais sans s'y limiter, la différenciation neuroendocrine, sarcomatoïde et squameuse est autorisée à s'inscrire

• Les patients doivent répondre à un ou plusieurs des critères suivants :

  • A progressé sur au moins un traitement antérieur ; ou alors
  • A refusé le traitement standard ; ou alors
  • N'est pas un bon candidat pour le traitement standard
  • La discussion concernant le choix du traitement standard offert, si disponible, et le choix du patient et la ou les raisons de refuser le traitement standard doivent être clairement documentés dans le dossier de recherche.
  • Les patients peuvent avoir progressé sous traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire
• Poids corporel > 30 kg

• Malignité hébergeant ARID1A perte de fonction (lof) altérations génomiques telles que déterminées par le séquençage de nouvelle génération standard. Les résultats doivent répondre aux critères suivants :

  • Présence d'une altération somatique considérée comme pathogène/probablement pathogène dans le gène ARID1A, telle que déterminée par le séquençage génomique effectué dans un laboratoire d'amendements d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA)
  • Les altérations somatiques comprendront des mutations non-sens, des décalages de cadre, des sites d'épissage ou des faux-sens ou des délétions de gènes
• Le sujet doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 critères par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 10 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)

• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle

  • Les patients présentant des métastases hépatiques seront autorisés à s'inscrire avec des niveaux d'AST et d'ALT = < 5 x LSN
• Clairance estimée de la créatinine >= 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes de >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et au moins 4 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien thérapie
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles
• Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines

Critère d'exclusion:

• Homozygote pour l'allèle UGT1A1*28 ou le syndrome de Gilbert
• - Le sujet a reçu un traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugués et des immunoconjugués de toxine) ou tout traitement expérimental = < 14 jours ou dans les 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus courte
• Traitement antérieur par durvalumab plus tremelimumab
• Le sujet a reçu une radiothérapie = < 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude. La radiothérapie localisée pour le traitement des métastases osseuses symptomatiques est autorisée pendant cette période
• Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas complètement remis d'une intervention chirurgicale majeure
• Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, du carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus et du cancer de la prostate sous surveillance sans plan d'intervention thérapeutique (par ex. , chirurgie, radiothérapie ou castration) ou un cancer de la prostate qui a été traité de manière adéquate par prostatectomie ou radiothérapie et qui ne présente actuellement aucun signe de maladie ou de symptômes est autorisé

• Métastases cérébrales connues ou épidurale crânienne

  • Remarque : Les métastases cérébrales ou les maladies épidurales crâniennes traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude seront autorisées à l'essai. Les sujets doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude

• Preuve actuelle d'une maladie intercurrente non contrôlée et cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autres événements ischémiques, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose

    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique >= 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique >= 100 mmHg soutenue malgré une prise en charge optimale

      • Remarque : Les patients souffrant d'hypertension non contrôlée qui ne sont pas pris en charge de manière optimale peuvent être redépistés une fois l'hypertension contrôlée atteinte.

    • Patients présentant un QT corrigé prolongé incorrigible (QTc) (formule de Bezet)> 480 msec ou une utilisation concomitante de médicaments avec un risque connu d'induire une torsade de pointes si un tel traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude

      • Remarque : Si un seul électrocardiogramme (ECG) montre un QTc avec une valeur absolue > 480 msec, deux ECG supplémentaires espacés d'environ 2 minutes doivent être effectués dans les 30 minutes suivant l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTc sera utilisé
  • Insuffisance surrénalienne
  • Pneumopathie interstitielle (MPI)
• Sujets atteints du syndrome du QT long congénital
• Patients actuellement sous acide valproïque ou qui en auront besoin pour toute condition médicale pendant l'étude

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde , hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur principal
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le premier jour du cycle, SAUF pour les stéroïdes autorisés suivants :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, gouttes ophtalmiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
  • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques = < 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie (TDM))
• Antécédents d'immunodéficience primaire active

• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue avec une charge virale détectable au moment du dépistage

  • Remarque : Les patients sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable au moment du dépistage sont éligibles pour cet essai

• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] (HBsAg)) , ou l'hépatite C

  • Remarque : Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Les vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant le premier jour du cycle et pendant l'essai sont interdits
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (National Cancer Institute [NCI] CTCAE version [v]5.0 grade >= 3)
• Sujets prenant des médicaments interdits. Une période de sevrage des médicaments interdits pour une période d'au moins 5 demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement