びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫における CNS の関与を予測するためのバイオマーカーの使用: デンマーク全国登録研究 (COO-CNS)

背景 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL) は、悪性で攻撃的なリンパ系癌です。 デンマークでの発生率は、年間約 450 例です。 症例の 2/3 では、免疫化学療法により完全寛解が達成されます。 残りの 30% は再発を経験し、患者の 5% では、これは中枢神経系 (CNS) で発生します。 CNS 再発の予後は非常に悪く、全生存期間は 3 ～ 6 か月です 1。

CNS 再発のリスクがある患者を特定するために、IPI スコアは、5 つの IPI 基準 (60 歳以上、ステージ III または IV 疾患、血清上昇LDH、ECOG Performance Status >1、複数の節外部位)、副腎または腎臓に局在する疾患が追加されている。 CNS-IPI は、危険因子の数に応じて患者を 3 つのリスク グループに層別化します (低 0 ～ 1、中 2 ～ 3、高リスク 4 ～ 6、これは 2 年間の CNS 再発率 0.6%、3、それぞれ 4% と 10.2%)。

中枢神経系の予防は、2 つの異なるアプローチで実施できます。血液脳関門を透過する能力が十分に確立されている薬物を髄腔内注射 (IT) または静脈内注射 (高用量 (HD) と呼ばれる) のいずれかで行う。 最近の研究では、CNS 予防の有効性に関する懸念が提起されており、現在のエビデンスには次の点で問題があります。

一般に、研究は小規模であり、CNS 再発の発生率が低いために制限されています 3 4。

• 患者の選択 (すなわち. 予防自体を受ける患者は、バックグラウンド集団よりも CNS 再発のリスクが高いため、予防を受けている患者では CNS 再発の割合が高くなります。
• 臨床医の選択による予防5
• 一部のレジスターベースの研究では、投与された予防のタイミングやタイプを区別できません 1。しかし、HD 予防に焦点を当てた最近の前向き研究では、CNS イベントの数が予想よりも少ないことが示されています 67。 さらに、ほとんどの再発が治療後最初の 6 か月以内に発生し、診断時に潜在的な CNS 関与を意味する可能性があるという事実に基づいて、投与のタイミングが重要かどうかについて疑問が提起されています 6。

最近のデンマークのガイドラインでは、予防的 IV HD MTX の投与が全身治療の早期に推奨されています。 ただし、毒性があるため、高齢の患者または腎不全の患者は、用量を減らした HD MTX または IT MTX のいずれかを投与する必要があります。

起源の細胞 DLBCL は、起源の細胞に基づいて、遺伝子発現解析によって 3 つの異なるタイプに細分化できます (つまり、疾患が発生する同等の正常細胞の発達段階): 胚中心 B 細胞 (GCB) 様サブタイプ、活性化された B 細胞 (ABC) のようなサブタイプと unclassifiable8。 臨床現場では、遺伝子発現プロファイリングは一般的に使用されていませんが、CD10、BCL6、および MUM1 マーカーによって 2 つのサブグループを GCB および非 GCB として識別することができる免疫組織化学によって細分化を近似することができます。 GCB 様サブタイプの患者の 5 年 OS は 76% であるのに対し、非 GCB グループでは 34% であるため、細分化は予後的に重要です9。 さらに、研究では、GCB サブタイプと比較して ABC 様サブタイプで CNS 再発のリスクが高いことがわかっています 10。

前述のように、CNS-IPI は、CNS 再発のリスクが 10.2% の高リスク グループ (CNS-IPI 4-5) に患者を層別化し、この層別化に基づいて CNS 予防の投与が推奨されます。 しかし、特異度が 10.2% の再発リスクにより、患者のほぼ 90% が、有毒な副作用を伴う「不要な」予防的化学療法を受ける可能性があります。 より優れた階層化ツールが必要であることは明らかです。 GOYA 試験のデータに基づいて発表された 1 つの研究では、COO が CNS-IPI に統合され、高リスク群で 2 年間の再発リスクが 15.2% で感度が高いことがわかりました11。

ダブル ヒット/トリプル ヒット リンパ腫 ダブル ヒット (DHL) は、がん原遺伝子 MYC および BCL2 および/または BCL6 の再構成を伴う、新たに診断された DLBCL 患者の約 5 ～ 10% に見られます。 新たに診断された DLBCL 患者のより大きなグループ (30 ～ 40%) は、MYC/BCL2 共発現因子 (二重発現因子、DEL) です 12。 MYC および BCL2 および/または BCL 6 形質転換を有する患者は、R-CHOP13 による標準治療に対する反応が不良で、OS が不良であることが知られています。 中枢神経系再発のリスクに関して、DHL に関する 1 つの研究では、3 年間の追跡調査期間中、HR 2,14 で中枢神経系再発のリスクが増加することが示されました 14。

別の研究では、DEL 単独で CNS 再発の独立したリスクがあることがわかりました。 COO (IHC)、IPI グループ、および MYC/BCL2 (IHC) を含む Cox 回帰多変量解析では、IPI (HR 2.18、P=0.02) および MYC+BCL2+ IHC (HR=3.76、 P=0.007) は、CNS 再発リスクの増加と関連していました.17 しかし、他の人はこの関連性を確認できていません.11

目的 このレトロスペクティブな登録ベースのコホート研究の主な目的は、CNS-IPI を検証し、起始細胞 (COO) およびダブル ヒット (DH) DLBCL のバイオマーカーの追加が後の CNS 再発の予測を改善するかどうかを評価することです。 さらに、CNS 再発の程度と局在化に関する CNS-IPI の予測値を調査し、CNS 再発と原発性結節外症状との相関関係を調査します。 最後に、中枢神経系予防の種類とタイミングの効果を評価することを目指しています。

展望 CNS 再発の悲惨な予後は、世界中の患者と臨床医にとって未解決の問題です。 ＣＮＳ予防の毒性、ＣＮＳ－ＩＰＩの低い感度および特異性、ならびに臨床研究からの相反する結果は、予防の投与および種類に関するコンセンサスの欠如の一因となっている。 臨床診療の指針となるより良いエビデンスが必要であることは明らかです。 レトロスペクティブ研究には固有の制限がありますが、LYFO および PatoBank データベースを使用した大規模な人口ベースのコホートからの実世界のデータは、バイオマーカーの予後効果と可能な限り最良の臨床診療をさらに明確にすることが期待されています。

メソッド

研究デザイン 地元の研究者による、デンマークの 5 つの地域すべて (首都地域、地域ジーランド、デンマーク南部、ユトランド中部、北ユトランド) からのデータ収集によるレトロスペクティブな多施設コホート研究。

デンマークの全国的なリンパ腫データベースである LYFO から、2014 年 1 月 1 日以降に診断された DLBCL のすべての患者に関するデータが収集されます。 2021 年 1 月 1 日まで。 これにより、年間 424 例の発生率に相当する合計 2969 人の患者が推定されます。 ＣＮＳ再発の患者については、再発部位および予防の種類（投与された場合）に焦点を当てて医療記録の審査が行われる。

さらに、デンマークの病理学レジストリからのデータの融合により、実施された ICH および FISH 分析に関する情報が提供されます。

データ収集 データは、データ コレクターによって RedCap に登録されます。 RedCap は、機密性の高い患者情報を保存するためにデンマークのデータ保護庁によって承認された電子的で安全なデータ収集プラットフォームです。 ローカル/地域のデータ収集者は、RedCap のフォルダに自分の部門または地域の患者からの CPR 番号だけでアクセスし、CRF は RedCap で直接完成します。 医療記録へのアクセスは、さまざまなデータ収集サイトの部門長によって許可されます。

統計 一次結果は、生存統計を使用して分析されます。 カプラン・マイヤー曲線は、CNS再発までの時間およびCNS再発のリスクを記述するために使用されます。 Cox比例ハザードモデルを使用して、CNS-IPI、COO、およびDHの予後値を評価し、他の尺度で調整します。

二次結果は主にサブグループ分析で構成され、一次結果と同様の方法を使用して分析されます。 全生存率は、カプラン・マイヤー統計およびコックス比例ハザードモデルを使用して分析されます。

さらに、研究集団を説明するために記述統計が実行されます。

統計計算は、SAS、R などを使用して実行されます。 一次および二次アウトカムの結果は、95% 信頼区間で表示されます。 すべての P 値は両側になり、0.05 未満の p 値は統計的に有意と見なされます。

倫理 この研究は、地域のデータ保護庁とデンマークの患者安全当局から承認を得ています。 さらに、パトバンクのデータへのアクセスは、国家データ保護庁からの承認を得ています。 この研究は患者との直接の接触を必要としないため、地域の倫理委員会からの承認は必要ありません。

この研究は遡及的であるため、治療過程や結果に影響を与えることはできません。

参考文献リスト

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