Использование биомаркеров для прогнозирования поражения ЦНС при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме: исследование Датского национального регистра (COO-CNS)

Актуальность темы Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) представляет собой злокачественный, агрессивный лимфоидный рак. Заболеваемость в Дании составляет примерно 450 случаев в год. В 2/3 случаев полная ремиссия достигается при иммунохимиотерапии. У оставшихся 30% будет рецидив, а у 5% пациентов это произойдет в центральной нервной системе (ЦНС). Рецидив ЦНС имеет очень плохой прогноз с общей выживаемостью 3-6 месяцев1.

Чтобы выявить пациентов с риском рецидива ЦНС, оценка IPI была дополнительно разработана и подтверждена с использованием реальных данных2 по шкале CNS-IPI, включая пять критериев IPI (возраст старше 60 лет, стадия III или IV заболевания, повышенный уровень сыворотки крови). ЛДГ, ECOG-статус >1, более 1 экстранодального очага) с присоединением заболевания, локализованного в надпочечниках или почках. CNS-IPI стратифицирует пациентов на три группы риска в зависимости от количества факторов риска (низкий 0-1, средний 2-3 и высокий риск 4-6, что соответствует 2-летней частоте рецидивов ЦНС 0,6%, 3, 4% и 10,2% соответственно).

Профилактику ЦНС можно проводить двумя разными способами; либо интратекально (IT), либо внутривенно (называемые высокой дозой (HD)) препараты с хорошо известной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Недавние исследования вызвали опасения по поводу эффективности профилактики ЦНС, а имеющиеся данные сомнительны в отношении:

В целом исследования небольшие и ограничиваются низкой частотой рецидивов ЦНС3, 4

• Отбор пациентов (т. пациенты, которые получают профилактику как таковую, имеют более высокий риск рецидива ЦНС, чем фоновая популяция), что приводит к более высокой частоте рецидивов ЦНС у пациентов, получающих профилактику.
• Профилактика по выбору врача5
• Некоторые исследования на основе регистров не могут различать время или тип проводимой профилактики1 Однако недавние проспективные исследования с акцентом на профилактику БГ показали меньшее, чем ожидалось, количество событий со стороны ЦНС67. Кроме того, был поднят вопрос о том, имеет ли значение время введения, поскольку большинство рецидивов происходит в течение первых 6 месяцев после лечения и, таким образом, может указывать на скрытое поражение ЦНС на момент постановки диагноза6.

В недавних датских рекомендациях рекомендуется профилактическое внутривенное введение метотрексата на ранних стадиях системного лечения. Однако из-за токсичности пожилые пациенты или пациенты с почечной недостаточностью должны получать метотрексат либо в уменьшенной дозе, либо в/о.

Клетка происхождения DLBCL может быть подразделена на три различных типа с помощью анализа экспрессии генов в зависимости от клетки происхождения (т.е. стадии эквивалентного развития нормальной клетки, из которой возникает заболевание): подтип, подобный B-клеткам зародышевого центра (GCB). , подтип, подобный активированным В-клеткам (ABC), и не поддающийся классификации8. В клинических условиях профилирование экспрессии генов обычно не используется, но подразделение может быть аппроксимировано с помощью иммуногистохимии, где две подгруппы могут быть идентифицированы как GCB и не-GCB с помощью маркеров CD10, BCL6 и MUM1. Подразделение имеет прогностическое значение, так как у пациентов с подтипом ЖКБ 5-летняя ОВ составляет 76% по сравнению с 34% в группе без ЖКК9. Кроме того, исследования показали более высокий риск рецидива ЦНС при ABC-подобном подтипе по сравнению с подтипом GCB10.

Как описано ранее, CNS-IPI стратифицирует пациентов в группу высокого риска (CNS-IPI 4-5) с риском рецидива ЦНС 10,2%, и назначение профилактики ЦНС рекомендуется на основе этой стратификации. Однако риск рецидива со специфичностью 10,2% приводит к тому, что почти 90% пациентов потенциально получают «ненужную» профилактическую химиотерапию с токсическими побочными эффектами. Необходимость в более совершенных инструментах стратификации очевидна. Одно исследование, опубликованное на основе данных исследования GOYA, объединило COO в CNS-IPI и обнаружило повышенную чувствительность с двухлетним риском рецидива 15,2% в группе высокого риска11.

Лимфомы с двойным/тройным попаданием Двойное попадание (DHL) присутствует примерно у 5-10% впервые диагностированных пациентов с ДВККЛ с перестройкой протоонкогенов MYC и BCL2 и/или BCL6. Большая группа недавно диагностированных пациентов с ДВККЛ (30-40 %) являются коэкспрессорами MYC/BCL2 (двойные экспрессоры, DEL)12. Известно, что пациенты с трансформацией MYC и BCL2 и/или BCL 6 имеют худшую общую выживаемость и более плохой ответ на стандартное лечение с помощью R-CHOP13. Что касается риска рецидива ЦНС, одно исследование DHL показало повышенный риск рецидива ЦНС с ОР 2,14 в течение трехлетнего периода наблюдения14. Эти результаты согласуются с предыдущими, но меньшими исследованиями15,16.

Другое исследование показало, что DEL сам по себе был независимым риском рецидива ЦНС. В многофакторном регрессионном анализе Кокса, включающем COO (IHC), группу IPI и MYC/BCL2 (IHC), только IPI (HR 2,18, P = 0,02) и MYC+BCL2+ IHC (HR = 3,76, P = 0,007) были связаны с повышенным риском рецидива ЦНС.17 Однако другие не смогли подтвердить эту связь.11

Цели Основной целью этого ретроспективного когортного исследования на основе регистров является проверка CNS-IPI и оценка того, улучшает ли добавление биомаркеров для клеток происхождения (COO) и двойного попадания (DH) DLBCL предсказание более позднего рецидива ЦНС. Кроме того, мы изучим прогностическую ценность CNS-IPI в отношении степени и локализации рецидива ЦНС и исследуем корреляцию между рецидивом ЦНС и первичными экстранодальными проявлениями. Наконец, мы стремимся оценить влияние типа и сроков профилактики ЦНС.

Перспективы Мрачный прогноз рецидива ЦНС остается нерешенной проблемой для пациентов и врачей во всем мире. Токсичность ЦНС-профилактики, низкая чувствительность и специфичность ЦНС-ИПИ и противоречивые результаты клинических исследований являются факторами, способствующими отсутствию консенсуса в отношении применения, а также типа профилактики. Необходимость в более качественных доказательствах для руководства клинической практикой очевидна. Несмотря на присущие ретроспективному исследованию ограничения, ожидается, что реальные данные из большой популяционной когорты с использованием баз данных LYFO и PatoBank дополнительно прояснят прогностический эффект биомаркеров, а также наилучшую возможную клиническую практику.

Методы

Дизайн исследования Ретроспективное многоцентровое когортное исследование со сбором данных местными исследователями из всех пяти регионов Дании (регион столицы, регион Зеландия, Южная Дания, Средняя Ютландия и Северная Ютландия).

Из общенациональной базы данных по лимфомам Дании LYFO будут собраны данные обо всех пациентах с ДВККЛ, диагностированных с 1 января 2014 г. до 01.01.2021. Это приведет к общему количеству 2969 пациентов, что соответствует заболеваемости 424 случая в год. У пациентов с рецидивом ЦНС будет проведен обзор медицинской документации с акцентом на место рецидива и тип профилактики (если она проводится).

Кроме того, объединение данных из Датского регистра патологии предоставит информацию о проведенных анализах ICH и FISH.

Сбор данных Данные будут зарегистрированы в RedCap сборщиками данных. RedCap — это электронная безопасная платформа для сбора данных, одобренная Датским агентством по защите данных для хранения конфиденциальной информации о пациентах. Местные/региональные сборщики данных получат доступ к папке в RedCap с номерами СЛР от пациентов только в своем отделении или регионе, а ИРК будут заполнены непосредственно в RedCap. Доступ к медицинской документации предоставляется заведующим отделением на разных площадках сбора данных.

Статистика Первичный результат будет проанализирован с использованием статистики выживания. Кривые Каплана-Мейера будут использоваться для описания времени до рецидива ЦНС и риска рецидива ЦНС. Модели пропорциональных рисков Кокса будут использоваться для оценки прогностической ценности CNS-IPI, COO и DH с поправкой на другие показатели.

Вторичные исходы в основном состоят из анализа подгрупп и будут анализироваться с использованием тех же методов, что и первичный исход. Общая выживаемость будет проанализирована с использованием статистики Каплана-Мейера и моделей пропорционального риска Кокса.

Кроме того, описательная статистика будет выполняться для описания изучаемой популяции.

Статистические расчеты будут выполняться с использованием SAS, R или аналогичных. Результаты для первичных и вторичных исходов будут представлены с 95% доверительными интервалами. Все значения P будут двусторонними, а значения p ниже 0,05 будут считаться статистически значимыми.

Этика Исследование получило одобрение регионального Агентства по защите данных и Управления безопасности пациентов Дании. Кроме того, доступ к данным в PatoBank получил одобрение национального агентства по защите данных. Исследование не требует прямого контакта с пациентом, поэтому одобрение регионального комитета по этике не требуется.

Это исследование является ретроспективным и, следовательно, не может повлиять на какой-либо курс лечения или исход.

Справочный список, индекс цитирования, список литературы, библиография

1. Эль-Галали, Т.С. и соавт. Количество экстранодальных участков, оцененных с помощью ПЭТ/КТ, является мощным предиктором рецидива ЦНС у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой: международное многоцентровое исследование 1532 пациентов, получавших химиоиммунотерапию. Евро. Дж. Рак 75, 195–203 (2017).
2. Шмитц, Н. и соавт. CNS International Prognostic Index: Модель риска рецидива ЦНС у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, получавших R-CHOP. Дж. Клин. Онкол. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, W.M. et al. Рецидив центральной нервной системы (ЦНС) при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (ДВККЛ): до и после ритуксимаба. Анна. Гематол. 90, 809-818 (2011).
4. Куаллс, Д. и Абрамсон, Дж. С. Успехи в оценке риска и профилактике рецидива центральной нервной системы при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Гематология 104, 25–34 (2019).
5. Эйр, Т. А., Джеббари, Ф., Кирквуд, А. А. и Коллинз, Г. П. Систематический обзор эффективности профилактики ЦНС с помощью автономной интратекальной химиотерапии у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, получавших химиотерапию на основе антрациклина в эпоху ритуксимаба. Гематологический гематол.2019.229948 (2019) doi:10.3324/гематол.2019.229948.
6. Хольте, Х. и др. Химиоиммунотерапия с уплотненной дозой с последующей системной профилактикой центральной нервной системы для более молодых пациентов с высоким риском диффузной крупноклеточной В-клеточной/фолликулярной лимфомы 3 степени: результаты исследования группы скандинавской лимфомы фазы II. Анна. Онкол. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, A.J.M. et al. Профилактика ЦНС с учетом риска в моноучрежденческой серии из 200 пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, получавших лечение в эпоху ритуксимаба. бр. Дж. Гематол. 168, 654-662 (2015).
8. Ализаде А.А. и соавт. Различные типы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, идентифицированные с помощью профилирования экспрессии генов. Природа 403, 503-511 (2000).
9. Ганс, С.П. и соавт. Подтверждение молекулярной классификации диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы с помощью иммуногистохимии с использованием тканевого микрочипа. Кровь 103, 275–282 (2004).
10. Savage, K.J. и соавт. Влияние двойной экспрессии MYC и BCL2 с помощью иммуногистохимии на риск рецидива ЦНС при ДВККЛ. Кровь 127, 2182-2188 (2016).
11. Кланова М. и соавт. Интеграция клеток происхождения в клинический Международный прогностический индекс ЦНС улучшает прогнозирование рецидивов ЦНС при ДВККЛ. Кровь 133, 919–926 (2019).
12. Чеа, С.Ю., Оки, Ю., Вестин, Дж.Р. и Туртурро, Ф. Руководство для врачей по лимфомам с двойным поражением. бр. Дж. Гематол. 168, 784-795 (2015).
13. Ландсбург, Д.Дж. и соавт. Исходы пациентов с двойной лимфомой, достигших первой полной ремиссии. Дж. Клин. Онкол. 35, 2260-2267 (2017).
14. Оки, Ю. и др. Двойная лимфома: клинический опыт онкологического центра доктора медицины Андерсона. бр. Дж. Гематол. 166, 891-901 (2014).
15. Снудерл, М. и др. Перестройки агрессивные новообразования с клиническими и. Являюсь. Дж. Сур. Патол. 34, 327-340 (2010).
16. Ле Гуй, С. и др. Клиническая картина и прогноз диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы с перестройкой t(14;18) и 8q24/c-MYC. Гематология 92, 1335-1342 (2007).
17. Дикий. Без заголовка. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014 г.).