Využití biomarkerů k predikci zapojení CNS u difuzního velkého B-buněčného lymfomu: studie dánského národního registru (COO-CNS)

Pozadí Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je maligní, agresivní lymfoidní rakovina. Incidence v Dánsku je přibližně 450 případů ročně. Ve 2/3 případů je kompletní remise dosaženo imunochemoterapií. U zbývajících 30 % dojde k relapsu a u 5 % pacientů k němu dojde v centrálním nervovém systému (CNS). Recidiva CNS má velmi špatnou prognózu s celkovým přežitím 3–6 měsíců1.

Aby bylo možné identifikovat pacienty s rizikem recidivy CNS, bylo skóre IPI dále rozpracováno a ověřeno s použitím údajů z reálného života2 až po skóre CNS-IPI včetně pěti IPI kritérií (věk vyšší než 60 let, stadium III nebo IV onemocnění, zvýšená hladina séra LDH, výkonnostní stav ECOG >1, více než 1 extranodální místo) s přidáním onemocnění lokalizovaného v nadledvinách nebo ledvinách. CNS-IPI stratifikuje pacienty do tří rizikových skupin podle počtu rizikových faktorů (nízké 0-1, střední 2-3 a vysoké riziko 4-6, což odpovídá 2leté míře relapsu CNS 0,6 %, 3, 4 % a 10,2 %)).

Profylaxi CNS lze podávat dvěma různými přístupy; buď intratekálně (IT) nebo intravenózně (označované jako vysoká dávka, (HD)) léky s dobře zavedenou schopností pronikat hematoencefalickou bariérou. Nedávné studie vyvolaly obavy ohledně účinnosti profylaxe CNS a současné důkazy jsou problematické ve vztahu k:

Obecně jsou studie malé a omezené nízkou četností recidiv CNS3 4

• Výběr pacienta (tj. pacienti, kteří dostávají profylaxi jako takovou, mají vyšší riziko relapsu CNS než základní populace), což má za následek vyšší míru relapsu CNS u pacientů užívajících profylaxi
• Profylaxe podle volby lékaře5
• Některé studie založené na registru nedokážou rozlišit mezi načasováním nebo typem podávané profylaxe1 Nicméně nedávné prospektivní studie se zaměřením na profylaxi HD ukázaly nižší než očekávaný počet příhod CNS67. Dále byla vznesena otázka, zda načasování podání záleží na skutečnosti, že k většině relapsů dochází během prvních 6 měsíců po léčbě, a může tedy znamenat skryté postižení CNS v době diagnózy6.

V nedávných dánských doporučených postupech se doporučuje podávání profylaktického IV HD MTX časně v systémové léčbě. Avšak kvůli toxicitě musí starší pacienti nebo pacienti s renálním selháním dostávat buď HD MTX se sníženou dávkou nebo IT MTX.

Buňka původu DLBCL lze rozdělit analýzou genové exprese na tři různé typy na základě buňky původu (tj. stádia ekvivalentního normálního buněčného vývoje, ze kterého onemocnění pochází): podtyp podobný germinálním B-buňkám (GCB) , aktivovaný podtyp podobný B-buňkám (ABC) a neklasifikovatelný8. V klinickém prostředí se profilování genové exprese běžně nepoužívá, ale dělení lze aproximovat imunohistochemií, kde lze pomocí markerů CD10, BCL6 a MUM1 identifikovat dvě podskupiny jako GCB a non-GCB. Pododdělení má prognostický význam, protože pacienti s GCB-like subtypem mají 5letý OS 76 % oproti 34 % ve skupině bez GCB9. Kromě toho studie zjistily vyšší riziko relapsu CNS u podtypu podobného ABC ve srovnání s podtypem GCB10.

Jak již bylo popsáno dříve, CNS-IPI stratifikuje pacienty do vysoce rizikové skupiny (CNS-IPI 4-5) s rizikem relapsu CNS 10,2 % a na základě této stratifikace se doporučuje podávání CNS profylaxe. Riziko relapsu se specificitou 10,2 % však vede k tomu, že téměř 90 % pacientů potenciálně dostává „zbytečnou“ profylaktickou chemoterapii s toxickými vedlejšími účinky. Potřeba lepších stratifikačních nástrojů je zřejmá. Jedna studie publikovaná na datech ze studie GOYA integrovala COO do CNS-IPI a zjistila zvýšenou citlivost s dvouletým rizikem relapsu 15,2 % ve skupině s vysokým rizikem11.

Lymfomy s dvojitým zásahem/triple hitem Dvojitý zásah (DHL) je přítomen u přibližně 5–10 % nově diagnostikovaných pacientů s DLBCL s přeuspořádáním protoonkogenů MYC a BCL2 a/nebo BCL6. Větší skupinu nově diagnostikovaných pacientů s DLBCL (30-40 %) tvoří koexpresory MYC/BCL2 (double expressors, DEL)12. Je známo, že pacienti s transformací MYC a BCL2 a/nebo BCL 6 mají horší OS s horší odpovědí na standardní léčbu R-CHOP13. Pokud jde o riziko relapsu CNS, jedna studie o DHL ukázala zvýšené riziko relapsu CNS s HR 2,14 během tříletého období sledování14 Tato zjištění jsou v souladu s předchozími, ale menšími studiemi15 16.

Jiná studie zjistila, že samotná DEL představuje nezávislé riziko relapsu CNS. V Coxově regresní multivariační analýze zahrnující COO (IHC), IPI skupinu a MYC/BCL2 (IHC), pouze IPI (HR 2,18, P=0,02) a MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P=0,007) byly spojeny se zvýšeným rizikem relapsu CNS.17 Ostatní však nebyli schopni toto spojení potvrdit.11

Cíle Primárním cílem této retrospektivní kohortové studie založené na registru je ověřit CNS-IPI a vyhodnotit, zda přidání biomarkerů pro buňku původu (COO) a dvojitý zásah (DH) DLBCL zlepšuje predikci pozdějšího relapsu CNS. Dále budeme zkoumat prediktivní hodnotu CNS-IPI s ohledem na rozsah a lokalizaci relapsu CNS a zkoumat korelaci mezi relapsem CNS a primárními extranodálními projevy. Nakonec se zaměřujeme na hodnocení vlivu typu a načasování profylaxe CNS.

Perspektivy Neradostná prognóza relapsu CNS je nevyřešeným problémem pro pacienty a klinické lékaře na celém světě. Toxicita profylaxe CNS, nízká senzitivita a specificita CNS-IPI a protichůdné výsledky klinických studií přispívají k nedostatečnému konsenzu ohledně podávání a typu profylaxe. Potřeba lepších důkazů pro vedení klinické praxe je zřejmá. Navzdory inherentním omezením retrospektivní studie se očekává, že data z reálného světa z velké kohorty založené na populaci využívající databáze LYFO a PatoBank dále objasní prognostický účinek biomarkerů a také nejlepší možnou klinickou praxi.

Metody

Návrh studie Retrospektivní multicentrická kohortová studie se sběrem dat ze všech pěti dánských regionů (region hlavního města, region Zéland, jižní Dánsko, střední Jutsko a Severní Jutsko) místními vyšetřovateli.

Z dánské celostátní databáze lymfomů LYFO budou sbírány údaje o všech pacientech s DLBCL diagnostikovaným od 1.1.2014 do 1.1.2021. To bude mít za následek odhadovaný celkový počet 2969 pacientů, což odpovídá incidenci 424 případů ročně. U pacientů s relapsem CNS bude provedena revize lékařské dokumentace se zaměřením na místo relapsu a typ profylaxe (pokud je podávána).

Sloučení dat z dánského registru patologie navíc poskytne informace o provedených analýzách ICH a FISH.

Sběr dat Data budou v RedCap registrována sběrateli dat. RedCap je elektronická platforma pro bezpečný sběr dat schválená Dánskou agenturou pro ochranu dat k ukládání citlivých informací o pacientech. Místní/regionální sběrači dat budou mít přístup ke složce v RedCap s čísly CPR od pacientů z jejich vlastního oddělení nebo regionu a CRF budou vyplněny přímo v RedCap. Přístup ke zdravotní dokumentaci zajišťuje vedoucí oddělení na různých místech sběru dat.

Statistika Primární výsledek bude analyzován pomocí statistik přežití. Kaplan-Meierovy křivky budou použity pro popis doby do relapsu CNS a rizika relapsu CNS. Pro hodnocení prognostické hodnoty CNS-IPI, COO a DH budou použity Coxovy proporcionální modely rizik, upravené o další měření.

Sekundární výsledky se skládají převážně z analýz podskupin a budou analyzovány pomocí podobných metod jako primární výstup. Celkové přežití bude analyzováno pomocí Kaplan-Meierových statistik a Cox-proporcionálních modelů rizika.

Dále bude provedena popisná statistika k popisu studované populace.

Statistické výpočty budou prováděny pomocí SAS, R nebo podobných. Výsledky pro primární a sekundární výsledky budou prezentovány s 95% intervalem spolehlivosti. Všechny P-hodnoty budou oboustranné a p-hodnoty pod 0,05 budou považovány za statisticky významné.

Etika Studie byla schválena regionální agenturou pro ochranu údajů a dánským úřadem pro bezpečnost pacientů. Přístup k údajům v PatoBank byl navíc schválen národním úřadem pro ochranu údajů. Studie nevyžaduje přímý kontakt s pacientem, takže není nutný souhlas regionální etické komise.

Tato studie je retrospektivní, a proto nemůže ovlivnit žádný průběh léčby ani výsledek.

Seznam referencí

1. El-Galaly, T. C. a kol. Počet extranodálních míst hodnocených PET/CT skenem je silným prediktorem relapsu CNS u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem: Mezinárodní multicentrická studie 1532 pacientů léčených chemoimunoterapií. Eur. J. Cancer 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. a kol. Mezinárodní prognostický index CNS: Model rizika relapsu CNS u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem léčených R-CHOP. J. Clin. Oncol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, W. M. a kol. Recidiva centrálního nervového systému (CNS) u difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL): Pre- a post-rituximab. Ann. Hematol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, J. S. Pokroky v hodnocení rizik a profylaxi relapsu centrálního nervového systému u difuzního velkobuněčného B-lymfomu. Haematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, T. A., Djebbari, F., Kirkwood, A. A. & Collins, G. P. Systematický přehled účinnosti profylaxe CNS pomocí samostatné intratekální chemoterapie u pacientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem léčených chemoterapií na bázi antracyklinů v éře rituximabu. Haematologica haematol.2019.229948 (2019) doi:10.3324/haematol.2019.229948.
6. Holte, H. a kol. Dávkově zhuštěná chemoimunoterapie následovaná systémovou profylaxií centrálního nervového systému u mladších vysoce rizikových pacientů s difúzním velkým B-buněčným/folikulárním lymfomem stupně 3: Výsledky skupinové studie fáze II se severským lymfomem. Ann. Oncol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, A. J. M. a kol. Rizikově přizpůsobená profylaxe CNS v monoinstitucionální sérii 200 pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem léčených v éře rituximabu. Br. J. Haematol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, A. A. a kol. Jednotné typy difuzního velkobuněčného B-lymfomu identifikované profilováním genové exprese. Nature 403, 503-511 (2000).
9. Hans, C. P. a kol. Potvrzení molekulární klasifikace difuzního velkobuněčného B-lymfomu imunohistochemií pomocí tkáňového mikročipu. Blood 103, 275-282 (2004).
10. Savage, K. J. a kol. Vliv duální exprese MYC a BCL2 imunohistochemicky na riziko relapsu CNS u DLBCL. Blood 127, 2182-2188 (2016).
11. Klánová, M. a kol. Integrace původní buňky do klinického mezinárodního prognostického indexu CNS zlepšuje predikci relapsu CNS u DLBCL. Blood 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, C. Y., Oki, Y., Westin, J. R. & Turturro, F. Průvodce klinického lékaře pro lymfomy s dvojitým zásahem. Br. J. Haematol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, D. J. a kol. Výsledky pacientů s double-hit lymfomem, kteří dosáhli první kompletní remise. J. Clin. Oncol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. a kol. Dvojitý lymfom: Klinická zkušenost MD Anderson Cancer Center. Br. J. Haematol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. a kol. Přestavby jsou agresivní novotvary s klinickými a. Dopoledne. J. Surg. Pathol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouill, S. a kol. Klinický obraz a prognóza difuzního velkobuněčného B-lymfomu s přestavbou t(14;18) a 8q24/c-MYC. Haematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Divoký. Bez názvu. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).