L'uso di biomarcatori per prevedere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nel linfoma diffuso a grandi cellule B: uno studio del registro nazionale danese (COO-CNS)

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è un tumore linfoide maligno e aggressivo. L'incidenza in Danimarca è di circa 450 casi all'anno. Nei 2/3 dei casi la remissione completa si ottiene con l'immunochemioterapia. Il restante 30% sperimenterà una ricaduta e nel 5% dei pazienti ciò si verificherà nel sistema nervoso centrale (SNC). La recidiva del SNC ha una prognosi molto sfavorevole con una sopravvivenza globale di 3-6 mesi1.

Al fine di identificare i pazienti a rischio di recidiva del SNC, il punteggio IPI è stato ulteriormente elaborato e convalidato utilizzando dati di vita reale2 per il punteggio CNS-IPI, inclusi i cinque criteri IPI (età superiore a 60 anni, malattia in stadio III o IV, siero elevato LDH, performance status ECOG >1, più di 1 sito extranodale) con l'aggiunta di malattia localizzata alle ghiandole surrenali o ai reni. Il CNS-IPI stratifica i pazienti in tre gruppi di rischio in base al numero di fattori di rischio (basso 0-1, medio 2-3 e alto rischio 4-6 che corrisponde a tassi di recidiva del SNC a 2 anni dello 0,6%, 3, 4% e 10,2% rispettivamente).

La profilassi del SNC può essere somministrata con due diversi approcci; o iniettato per via intratecale (IT) o per via endovenosa (definito ad alta dose, (HD)) con farmaci con una comprovata capacità di penetrare la barriera emato-encefalica. Studi recenti hanno sollevato preoccupazioni in merito all'efficacia della profilassi del sistema nervoso centrale e le prove attuali sono problematiche in relazione a:

In generale gli studi sono piccoli e limitati dal basso tasso di eventi di recidive del SNC3 4

• Selezione del paziente (es. i pazienti che ricevono la profilassi di per sé hanno un rischio più elevato di recidiva del SNC rispetto alla popolazione di base) che si traduce in un tasso più elevato di recidiva del SNC nei pazienti che ricevono la profilassi
• Profilassi data dalla scelta del medico5
• Alcuni studi basati su registri non sono in grado di distinguere tra la tempistica o il tipo di profilassi somministrata1 Tuttavia recenti studi prospettici incentrati sulla profilassi della MH hanno mostrato un numero inferiore al previsto di eventi a carico del sistema nervoso centrale67. Inoltre è stata sollevata la questione se la tempistica della somministrazione sia importante in quanto la maggior parte delle ricadute si verifica entro i primi 6 mesi dopo il trattamento e quindi può implicare un coinvolgimento occulto del SNC al momento della diagnosi6.

Nelle recenti linee guida danesi, la somministrazione profilattica IV HD MTX è raccomandata all'inizio del trattamento sistemico. Tuttavia, a causa della tossicità, i pazienti anziani o i pazienti con insufficienza renale devono ricevere HD MTX o IT MTX a dosaggio ridotto.

La cellula di origine DLBCL può essere suddivisa mediante l'analisi dell'espressione genica in tre diversi tipi in base alla cellula di origine (ovvero lo stadio dello sviluppo cellulare normale equivalente da cui si origina la malattia): il sottotipo simile a cellula B del centro germinale (GCB) , il sottotipo simile alla cellula B attivata (ABC) e non classificabile8. In ambito clinico, il profilo di espressione genica non è comunemente utilizzato, ma la suddivisione può essere approssimata mediante immunoistochimica in cui due sottogruppi possono essere identificati come GCB e non GCB dai marcatori CD10, BCL6 e MUM1. La suddivisione è di importanza prognostica in quanto i pazienti con sottotipo simile a GCB hanno una OS a 5 anni del 76% vs 34% nel gruppo non-GCB9. Inoltre, gli studi hanno riscontrato un rischio più elevato di recidiva del sistema nervoso centrale nel sottotipo ABC rispetto al sottotipo GCB10.

Come precedentemente descritto, CNS-IPI stratifica i pazienti in un gruppo ad alto rischio (CNS-IPI 4-5) con un rischio di recidiva del SNC del 10,2% e la somministrazione della profilassi del SNC è raccomandata sulla base di questa stratificazione. Tuttavia, un rischio di recidiva con una specificità del 10,2% risulta in quasi il 90% dei pazienti potenzialmente sottoposti a chemioterapia profilattica "non necessaria" con effetti collaterali tossici. La necessità di migliori strumenti di stratificazione è ovvia. Uno studio pubblicato sui dati dello studio GOYA ha integrato il COO nel CNS-IPI e ha riscontrato una maggiore sensibilità con un rischio di recidiva a due anni del 15,2% nel gruppo ad alto rischio11.

Linfomi double hit/triple hit Un double hit (DHL) è presente in circa il 5-10% dei pazienti con DLBCL di nuova diagnosi con riarrangiamenti dei proto-oncogeni MYC e BCL2 e/o BCL6. Un gruppo più ampio di pazienti con DLBCL di nuova diagnosi (30-40%) sono co-espressori di MYC/BCL2 (doppio espressore, DEL)12. È noto che i pazienti con trasformazione di MYC e BCL2 e/o BCL 6 hanno una OS peggiore con una risposta più scarsa al trattamento standard con R-CHOP13. Per quanto riguarda il rischio di recidiva del SNC, uno studio su DHL ha mostrato un aumento del rischio di recidiva del SNC con un HR 2,14 su un periodo di follow-up di tre anni14 Questi risultati sono in accordo con studi precedenti, ma più piccoli,15 16.

Un altro studio ha scoperto che la DEL da sola rappresentava un rischio indipendente di recidiva del SNC. Nell'analisi multivariata della regressione di Cox che include COO (IHC), gruppo IPI e MYC/BCL2 (IHC), solo IPI (HR 2,18, P=0,02) e MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P=0,007) sono stati associati a un aumentato rischio di recidiva del SNC.17 Tuttavia altri non sono stati in grado di confermare questa associazione.11

Obiettivi L'obiettivo principale di questo studio di coorte retrospettivo basato su registri è convalidare il CNS-IPI e valutare se l'aggiunta di biomarcatori per la cellula di origine (COO) e il DLBCL a doppio colpo (DH) migliora la previsione di una successiva ricaduta del SNC. Inoltre, esploreremo il valore predittivo del CNS-IPI per quanto riguarda l'estensione e la localizzazione della recidiva del SNC e indagheremo la correlazione tra recidiva del SNC e manifestazioni primarie extranodali. Infine, miriamo a valutare l'effetto del tipo e della tempistica della profilassi del SNC.

Prospettive La prognosi infausta delle ricadute del sistema nervoso centrale è un problema irrisolto per pazienti e medici di tutto il mondo. La tossicità della profilassi del SNC, la bassa sensibilità e specificità dell'IPI del SNC ei risultati contrastanti degli studi clinici contribuiscono alla mancanza di consenso riguardo alla somministrazione e al tipo di profilassi. La necessità di prove migliori per guidare la pratica clinica è ovvia. Nonostante i limiti intrinseci di uno studio retrospettivo, i dati del mondo reale provenienti da un'ampia coorte basata sulla popolazione che utilizza i database LYFO e PatoBank dovrebbero chiarire ulteriormente l'effetto prognostico dei biomarcatori e la migliore pratica clinica possibile.

Metodi

Disegno dello studio Uno studio di coorte multicentrico retrospettivo con raccolta di dati da tutte e cinque le regioni danesi (regione della capitale, regione della Zelanda, Danimarca meridionale, Jutland centrale e Jutland settentrionale) da parte di ricercatori locali.

Dal database nazionale danese sui linfomi, LYFO, verranno raccolti i dati su tutti i pazienti con DLBCL diagnosticato dal 1.1.2014 al 1.1.2021. Ciò si tradurrà in un totale stimato di 2969 pazienti equivalenti all'incidenza di 424 casi all'anno. Sui pazienti con recidiva del SNC verrà eseguita una revisione della cartella clinica con focus sulla sede della recidiva e sul tipo di profilassi (se somministrata).

Inoltre, una fusione di dati del registro patologico danese fornirà informazioni sulle analisi ICH e FISH effettuate.

Raccolta dei dati I dati saranno registrati in RedCap dai raccoglitori di dati. RedCap è una piattaforma di raccolta dati elettronica e sicura approvata dall'Agenzia danese per la protezione dei dati per archiviare informazioni sensibili sui pazienti. I raccoglitori di dati locali/regionali accederanno a una cartella in RedCap con i numeri CPR dei pazienti solo nel proprio reparto o regione e le CRF saranno completate direttamente in RedCap. L'accesso alle cartelle cliniche è concesso dal capo dipartimento presso i diversi siti di raccolta dei dati.

Statistiche L'esito primario sarà analizzato utilizzando le statistiche di sopravvivenza. Le curve di Kaplan-Meier saranno utilizzate per descrivere il tempo alla ricaduta del SNC e il rischio di ricaduta del SNC. I modelli di rischio proporzionale di Cox saranno utilizzati per valutare il valore prognostico di CNS-IPI, COO e DH, aggiustati per altre misure.

Gli esiti secondari consistono principalmente in analisi di sottogruppi e saranno analizzati utilizzando metodi simili all'esito primario. La sopravvivenza globale sarà analizzata utilizzando statistiche di Kaplan-Meier e modelli di rischio proporzionale di Cox.

Inoltre, verranno eseguite statistiche descrittive per descrivere la popolazione in studio.

I calcoli statistici verranno eseguiti utilizzando SAS, R o simili. I risultati per gli esiti primari e secondari saranno presentati con intervalli di confidenza del 95%. Tutti i valori P saranno bilaterali e i valori P inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

Etica Lo studio ha ottenuto l'approvazione dell'Agenzia regionale per la protezione dei dati e delle autorità danesi per la sicurezza dei pazienti. L'accesso ai dati in PatoBank ha inoltre ottenuto l'approvazione da parte dell'Agenzia nazionale per la protezione dei dati. Lo studio non richiede il contatto diretto con il paziente, quindi non è necessaria l'approvazione del comitato etico regionale.

Questo studio è retrospettivo e pertanto non può influenzare alcun corso di trattamento o risultato.

Lista di referenze

1. El-Galaly, TC et al. Il numero di siti extranodali valutati mediante scansione PET/TC è un potente predittore di recidiva del sistema nervoso centrale per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B: uno studio multicentrico internazionale su 1532 pazienti trattati con chemioimmunoterapia. Euro. J. Cancro 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. et al. Indice prognostico internazionale del sistema nervoso centrale: un modello di rischio per la recidiva del sistema nervoso centrale in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B trattati con R-CHOP. J.Clin. Oncol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, WM et al. Recidiva del sistema nervoso centrale (SNC) nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): pre e post-rituximab. Anna. Hematol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, J. S. Progressi nella valutazione del rischio e nella profilassi per la ricaduta del sistema nervoso centrale nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Ematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, T. A., Djebbari, F., Kirkwood, A. A. & Collins, G. P. Una revisione sistematica dell'efficacia della profilassi del SNC con chemioterapia intratecale autonoma in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B trattati con chemioterapia a base di antracicline nell'era del rituximab. Haematologica haematol.2019.229948 (2019) doi:10.3324/haematol.2019.229948.
6. Holte, H. et al. Chemioimmunoterapia dose-densificata seguita da profilassi sistemica del sistema nervoso centrale per pazienti più giovani con linfoma diffuso a grandi cellule B/follicolare di grado 3 ad alto rischio: risultati di uno studio di gruppo sul linfoma nordico di fase II. Anna. Oncol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, AJM et al. Profilassi del sistema nervoso centrale su misura per il rischio in una serie mono-istituzionale di 200 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B trattati nell'era del rituximab. Fr. J. Haematol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, AA et al. Tipi distinti di linfoma diffuso a grandi cellule B identificati dalla profilazione dell'espressione genica. Natura 403, 503-511 (2000).
9. Hans, CP et al. Conferma della classificazione molecolare del linfoma diffuso a grandi cellule B mediante immunoistochimica utilizzando un microarray tissutale. Sangue 103, 275-282 (2004).
10. Savage, KJ et al. Impatto della doppia espressione di MYC e BCL2 mediante immunoistochimica sul rischio di recidiva del SNC in DLBCL. Sangue 127, 2182-2188 (2016).
11. Clanova, M. et al. L'integrazione della cellula di origine nell'indice prognostico internazionale del sistema nervoso centrale migliora la previsione delle ricadute del sistema nervoso centrale nel DLBCL. Sangue 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, C. Y., Oki, Y., Westin, J. R. & Turturro, F. Guida di un medico ai linfomi a doppio colpo. Fr. J. Haematol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, DJ et al. Risultati dei pazienti con linfoma a doppio colpo che ottengono la prima remissione completa. J.Clin. Oncol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. et al. Linfoma a doppio colpo: l'esperienza clinica del MD Anderson Cancer Center. Fr. J. Haematol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. et al. I riarrangiamenti sono neoplasie aggressive con clinica e. Sono. J.Surg. Pathol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouill, S. et al. La presentazione clinica e la prognosi del linfoma diffuso a grandi cellule B con riarrangiamento t(14;18) e 8q24/c-MYC. Haematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Attaccare. Senza titolo. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).