El uso de biomarcadores para predecir la participación del SNC en el linfoma difuso de células B grandes: un estudio de registro nacional danés (COO-CNS)

Antecedentes El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) es un cáncer linfoide maligno y agresivo. La incidencia en Dinamarca es de aproximadamente 450 casos por año. En 2/3 de los casos se logra la remisión completa con inmunoquimioterapia. El 30% restante experimentará recaída y en el 5% de los pacientes esto ocurrirá en el sistema nervioso central (SNC). La recaída en el SNC tiene un pronóstico muy pobre con una supervivencia global de 3-6 meses1.

Con el fin de identificar a los pacientes con riesgo de recaída en el SNC, la puntuación del IPI se elaboró ​​y validó aún más utilizando datos de la vida real2 para la puntuación del CNS-IPI, incluidos los cinco criterios del IPI (edad mayor de 60 años, enfermedad en estadio III o IV, niveles séricos elevados). LDH, estado funcional ECOG >1, más de 1 sitio extraganglionar) con la adición de enfermedad localizada en las glándulas suprarrenales o los riñones. El CNS-IPI estratifica a los pacientes en tres grupos de riesgo según el número de factores de riesgo (bajo 0-1, medio 2-3 y alto riesgo 4-6 que corresponde a tasas de recaída en el SNC a los 2 años del 0,6%, 3, 4% y 10,2% respectivamente).

La profilaxis del SNC se puede administrar mediante dos enfoques diferentes; ya sea inyectado por vía intratecal (IT) o por vía intravenosa (denominada dosis alta, (HD)) con fármacos con una capacidad bien establecida para penetrar la barrera hematoencefálica. Estudios recientes han planteado inquietudes con respecto a la eficacia de la profilaxis del SNC, y la evidencia actual es problemática en relación con:

En general, los estudios son pequeños y están limitados por la baja tasa de eventos de recaídas en el SNC3 4

• Selección de pacientes (ej. los pacientes que reciben profilaxis per se tienen un mayor riesgo de recaída en el SNC que la población de base), lo que resulta en una mayor tasa de recaída en el SNC en los pacientes que reciben profilaxis
• Profilaxis administrada por elección del médico5
• Algunos estudios basados ​​en registros no pueden distinguir entre el momento o el tipo de profilaxis administrada1. Sin embargo, estudios prospectivos recientes centrados en la profilaxis de HD han mostrado un número de eventos en el SNC inferior al esperado67. Además, se ha planteado la cuestión de si el momento de la administración es importante debido al hecho de que la mayoría de las recaídas ocurren dentro de los primeros 6 meses posteriores al tratamiento y, por lo tanto, pueden implicar una afectación oculta del SNC en el momento del diagnóstico6.

En las directrices danesas recientes, se recomienda la administración profiláctica de MTX intravenoso HD al comienzo del tratamiento sistémico. Sin embargo, debido a la toxicidad, los pacientes de edad avanzada o los pacientes con insuficiencia renal deben recibir dosis reducidas de MTX HD o MTX IT.

Célula de origen DLBCL se puede subdividir mediante análisis de expresión génica en tres tipos diferentes según la célula de origen (es decir, la etapa del desarrollo celular normal equivalente de la que surge la enfermedad): el subtipo similar a la célula B del centro germinal (GCB) , el subtipo similar a las células B activadas (ABC) e inclasificable8. En el entorno clínico, el perfil de expresión génica no se usa comúnmente, pero la subdivisión se puede aproximar mediante inmunohistoquímica donde dos subgrupos pueden identificarse como GCB y no GCB por los marcadores CD10, BCL6 y MUM1. La subdivisión tiene importancia pronóstica, ya que los pacientes con subtipo similar a GCB tienen una SG a 5 años del 76 % frente al 34 % en el grupo sin GCB9. Además, los estudios han encontrado un mayor riesgo de recaída en el SNC en el subtipo similar a ABC en comparación con el subtipo GCB10.

Como se describió anteriormente, CNS-IPI estratifica a los pacientes en un grupo de alto riesgo (CNS-IPI 4-5) con un riesgo de recaída en el SNC del 10,2 % y se recomienda la administración de profilaxis del SNC en función de esta estratificación. Sin embargo, un riesgo de recaída con una especificidad del 10,2% da como resultado que casi el 90% de los pacientes reciban potencialmente quimioterapia profiláctica "innecesaria" con efectos secundarios tóxicos. La necesidad de mejores herramientas de estratificación es obvia. Un estudio publicado con datos del ensayo GOYA integró el COO en el CNS-IPI y encontró una mayor sensibilidad con un riesgo de recaída a los dos años del 15,2 % en el grupo de alto riesgo11.

Linfomas de doble golpe/triple golpe Un doble golpe (DHL) está presente en aproximadamente el 5-10% de los pacientes con DLBCL recién diagnosticados con reordenamientos de los protooncogenes MYC y BCL2 y/o BCL6. Un grupo más grande de pacientes con DLBCL recién diagnosticados (30-40 %) son coexpresadores de MYC/BCL2 (expresores dobles, DEL)12. Se sabe que los pacientes con transformación MYC y BCL2 y/o BCL 6 tienen una peor SG con una peor respuesta al tratamiento estándar con R-CHOP13. Con respecto al riesgo de recaída en el SNC, un estudio sobre DHL mostró un mayor riesgo de recaída en el SNC con un HR 2,14 durante un período de seguimiento de tres años14 Estos hallazgos están de acuerdo con estudios previos, pero más pequeños,15 16.

Otro estudio encontró que DEL solo era un riesgo independiente de recaída en el SNC. En el análisis multivariante de regresión de Cox que incluye el COO (IHC), el grupo IPI y MYC/BCL2 (IHC), solo el IPI (HR 2.18, P=0.02) y MYC+BCL2+ IHC (HR=3.76, P = 0,007) se asociaron con un mayor riesgo de recaída en el SNC.17 Sin embargo, otros no han podido confirmar esta asociación.11

Objetivos El objetivo principal de este estudio de cohortes retrospectivo basado en registros es validar el CNS-IPI y evaluar si la adición de biomarcadores para DLBCL de células de origen (COO) y de doble impacto (DH) mejora la predicción de recaídas posteriores en el SNC. Además, exploraremos el valor predictivo del CNS-IPI con respecto a la extensión y localización de la recaída en el SNC e investigaremos la correlación entre la recaída en el SNC y las manifestaciones extraganglionares primarias. Finalmente, nuestro objetivo es evaluar el efecto del tipo y el momento de la profilaxis del SNC.

Perspectivas El pronóstico sombrío de la recaída del SNC es un problema sin resolver para pacientes y médicos de todo el mundo. La toxicidad de la profilaxis del SNC, la baja sensibilidad y especificidad del CNS-IPI y los resultados contradictorios de los estudios clínicos son factores que contribuyen a la falta de consenso con respecto a la administración y el tipo de profilaxis. La necesidad de una mejor evidencia para guiar la práctica clínica es obvia. A pesar de las limitaciones inherentes de un estudio retrospectivo, se espera que los datos del mundo real de una gran cohorte basada en la población utilizando las bases de datos LYFO y PatoBank aclaren aún más el efecto pronóstico de los biomarcadores, así como la mejor práctica clínica posible.

Métodos

Diseño del estudio Un estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo con recopilación de datos de las cinco regiones danesas (Región de la Ciudad Capital, Región de Zelanda, Sur de Dinamarca, Mid Jutland y North Jutland) por parte de investigadores locales.

De la base de datos nacional danesa de linfoma, LYFO, se recopilarán datos de todos los pacientes con DLBCL diagnosticados a partir del 1.1.2014 al 1.1.2021. Esto dará como resultado un total estimado de 2969 pacientes equivalente a la incidencia de 424 casos por año. En los pacientes con recaída en el SNC, se realizará una revisión de la historia clínica centrándose en el sitio de la recaída y el tipo de profilaxis (si se administró).

Además, una fusión de datos del registro danés de patología proporcionará información sobre los análisis ICH y FISH realizados.

Recolección de datos Los recolectores de datos registrarán los datos en RedCap. RedCap es una plataforma de recopilación de datos segura y electrónica aprobada por la Agencia Danesa de Protección de Datos para almacenar información confidencial de los pacientes. Los recolectores de datos locales/regionales accederán a una carpeta en RedCap con números de CPR de pacientes en su propio departamento o región solo y los CRF se completarán directamente en RedCap. El acceso a los registros médicos es otorgado por el jefe de departamento en los diferentes sitios de recolección de datos.

Estadísticas El resultado primario se analizará mediante estadísticas de supervivencia. Las curvas de Kaplan-Meier se utilizarán para describir el tiempo hasta la recaída en el SNC y el riesgo de recaída en el SNC. Se utilizarán modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el valor pronóstico de CNS-IPI, COO y DH, ajustado por otras medidas.

Los resultados secundarios consisten principalmente en análisis de subgrupos y se analizarán mediante métodos similares a los del resultado primario. La supervivencia global se analizará utilizando estadísticas de Kaplan-Meier y modelos de riesgo proporcional de Cox.

Además, se realizarán estadísticas descriptivas para describir la población de estudio.

Los cálculos estadísticos se realizarán mediante SAS, R o similar. Los resultados de los resultados primarios y secundarios se presentarán con intervalos de confianza del 95 %. Todos los valores de p serán de dos caras y los valores de p por debajo de 0,05 se considerarán estadísticamente significativos.

Ética El estudio ha obtenido la aprobación de la Agencia de Protección de Datos regional y las Autoridades Danesas de Seguridad del Paciente. El acceso a los datos de PatoBank ha obtenido además la aprobación de la Agencia Nacional de Protección de Datos. El estudio no requiere contacto directo con el paciente, por lo que no es necesaria la aprobación del comité de ética regional.

Este estudio es retrospectivo y, por lo tanto, no puede influir en ningún curso de tratamiento o resultado.

Lista de referencia

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