Brugen af ​​biomarkører til at forudsige CNS-involvering i diffust stort B-cellet lymfom: en dansk landsdækkende registerundersøgelse (COO-CNS)

Baggrund Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er en malign, aggressiv lymfoid cancer. Incidensen i Danmark er cirka 450 tilfælde om året. I 2/3 af tilfældene opnås fuldstændig remission med immunkemoterapi. De resterende 30 % vil opleve tilbagefald, og hos 5 % af patienterne vil dette ske i centralnervesystemet (CNS). CNS-tilbagefald har en meget dårlig prognose med en samlet overlevelse på 3-6 måneder1.

For at identificere patienter med risiko for CNS-tilbagefald er IPI-scoren blevet yderligere uddybet og valideret ved hjælp af data fra det virkelige liv2 til CNS-IPI-scoren inklusive de fem IPI-kriterier (alder over 60 år, stadium III eller IV sygdom, forhøjet serum LDH, ECOG præstationsstatus >1, mere end 1 ekstranodalt sted) med tilføjelse af sygdom lokaliseret til binyrerne eller nyrerne. CNS-IPI stratificerer patienterne i tre risikogrupper i henhold til antallet af risikofaktorer (lav 0-1, middel 2-3 og høj risiko 4-6, hvilket svarer til 2-årige CNS-tilbagefaldsrater på 0,6 %, 3, henholdsvis 4 % og 10,2 %).

CNS-profylakse kan administreres ved to forskellige tilgange; enten injiceres intratekalt (IT) eller intravenøst ​​(kaldet høj dosis, (HD)) med lægemidler med en veletableret evne til at trænge igennem blod-hjerne-barrieren. Nylige undersøgelser har rejst bekymringer vedrørende effektiviteten af ​​CNS-profylakse, og nuværende evidens er problematisk i forhold til:

Generelt er undersøgelserne små og begrænset af den lave frekvens af CNS-tilbagefald3 4

• Patientvalg (dvs. patienter, som får profylakse i sig selv har en højere risiko for CNS-tilbagefald end baggrundsbefolkningen), hvilket resulterer i en højere frekvens af CNS-tilbagefald hos de patienter, der modtager profylakse
• Profylakse givet efter klinikerens valg5
• Nogle registerbaserede undersøgelser kan ikke skelne mellem tidspunktet eller typen af ​​administreret profylakse1 Men nyere prospektive undersøgelser med fokus på HS-profylakse har vist et lavere antal CNS-hændelser end forventet67. Endvidere er der rejst spørgsmål om, hvorvidt tidspunktet for administrationen har betydning ud fra, at de fleste tilbagefald sker inden for de første 6 måneder efter behandlingen og dermed kan indebære okkult CNS-involvering på diagnosetidspunktet6.

I de nyere danske retningslinjer anbefales administration af profylaktisk IV HD MTX tidligt i den systemiske behandling. Men på grund af toksicitet skal ældre patienter eller patienter med nyresvigt modtage enten dosisreduceret HD MTX eller IT MTX.

Oprindelsescelle DLBCL kan underopdeles ved genekspressionsanalyse i tre forskellige typer baseret på oprindelsescellen (dvs. stadiet af den ækvivalente normale celleudvikling, hvorfra sygdommen opstår): den germinale center B-celle (GCB)-lignende undertype , den aktiverede B-celle (ABC)-lignende undertype og uklassificerbar8. I det kliniske miljø er genekspressionsprofilering ikke almindeligt anvendt, men underinddelingen kan tilnærmes ved immunhistokemi, hvor to undergrupper kan identificeres som GCB og ikke-GCB af markørerne CD10, BCL6 og MUM1. Underinddelingen er af prognostisk betydning, da patienter med GCB-lignende undertype har et 5-årigt OS på 76 % mod 34 % i ikke-GCB-gruppen9. Desuden har undersøgelser fundet en højere risiko for CNS-tilbagefald i den ABC-lignende subtype sammenlignet med GCB-subtypen10.

Som tidligere beskrevet stratificerer CNS-IPI patienter i en højrisikogruppe (CNS-IPI 4-5) med en risiko for CNS-tilbagefald på 10,2 %, og administration af CNS-profylakse anbefales baseret på denne stratificering. Men en tilbagefaldsrisiko med en specificitet på 10,2 % resulterer i, at næsten 90 % af patienterne potentielt får 'unødvendig' profylaktisk kemoterapi med toksiske bivirkninger. Behovet for bedre stratificeringsværktøjer er indlysende. Et studie offentliggjort på data fra GOYA-studiet har integreret COO i CNS-IPI og fundet en øget følsomhed med en to års tilbagefaldsrisiko på 15,2 % i højrisikogruppen11.

Dobbelt hit/triple hit lymfomer Et dobbelt hit (DHL) er til stede hos ca. 5-10 % af nydiagnosticerede DLBCL patienter med omlejringer af proto-onkogenerne MYC og BCL2 og/eller BCL6. En større gruppe af nydiagnosticerede DLBCL-patienter (30-40 %) er MYC/BCL2 co-ekspressorer (dobbeltekspressorer, DEL)12. Patienter med MYC og BCL2 og/eller BCL 6 transformation er kendt for at have et dårligere OS med et dårligere respons på standardbehandling med R-CHOP13. Med hensyn til risikoen for CNS-tilbagefald viste en undersøgelse af DHL en øget risiko for CNS-tilbagefald med en HR 2,14 over en treårig opfølgningsperiode14 Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere, men mindre, undersøgelser15 16.

En anden undersøgelse viste, at DEL alene var en uafhængig risiko for CNS-tilbagefald. I Cox-regressions multivariat analyse inklusive COO (IHC), IPI-gruppen og MYC/BCL2 (IHC), kun IPI (HR 2,18, P=0,02) og MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P=0,007) var forbundet med en øget risiko for CNS-tilbagefald.17 Andre har dog ikke været i stand til at bekræfte denne sammenhæng.11

Mål Det primære formål med denne retrospektive, registerbaserede kohorteundersøgelse er at validere CNS-IPI og evaluere, om tilføjelsen af ​​biomarkører for celleoprindelse (COO) og dobbelthit (DH) DLBCL forbedrer forudsigelsen af ​​senere CNS-tilbagefald. Endvidere vil vi udforske den prædiktive værdi af CNS-IPI med hensyn til omfang og lokalisering af CNS-tilbagefald og undersøge sammenhængen mellem CNS-tilbagefald og primære ekstranodale manifestationer. Endelig sigter vi på at evaluere effekten af ​​typen og tidspunktet for CNS-profylakse.

Perspektiver Den dystre prognose for CNS-tilbagefald er et uløst problem for patienter og klinikere verden over. Toksiciteten af ​​CNS-profylaksen, den lave sensitivitet og specificitet af CNS-IPI og de modstridende resultater fra kliniske undersøgelser er medvirkende faktorer til den manglende konsensus om administration af såvel som type profylakse. Behovet for bedre evidens til at vejlede den kliniske praksis er indlysende. På trods af de iboende begrænsninger af et retrospektivt studie forventes virkelige data fra en stor befolkningsbaseret kohorte ved hjælp af LYFO- og PatoBank-databaserne yderligere at afklare den prognostiske effekt af biomarkører samt den bedst mulige kliniske praksis.

Metoder

Studiedesign Et retrospektivt multicenter kohortestudie med dataindsamling fra alle fem danske regioner (Region Hovedstaden, Region Sjælland, Syddanmark, Midtjylland og Nordjylland) af lokale efterforskere.

Fra den danske landsdækkende lymfomdatabase, LYFO, vil der blive indsamlet data om alle patienter med DLBCL diagnosticeret fra 1.1.2014 til 1.1.2021. Dette vil resultere i en estimeret total på 2969 patienter svarende til forekomsten af ​​424 tilfælde om året. På patienter med CNS-tilbagefald vil der blive foretaget en journalgennemgang med fokus på tilbagefaldssted og type profylakse (hvis givet).

Endvidere vil en sammensmeltning af data fra det danske patologiske register give information om udførte ICH- og FISH-analyser.

Dataindsamling Data vil blive registreret i RedCap af dataindsamlerne. RedCap er en elektronisk, sikker dataindsamlingsplatform godkendt af Datatilsynet til at opbevare følsomme patientoplysninger. De lokale/regionale dataindsamlere får adgang til en mappe i RedCap med CPR-numre fra patienter på egen afdeling eller region alene, og CRF'erne udfyldes direkte i RedCap. Adgang til journalerne gives af institutlederen på de forskellige steder for dataindsamling.

Statistik Det primære resultat vil blive analyseret ved hjælp af overlevelsesstatistikker. Kaplan-Meier-kurver vil blive brugt til at beskrive tid til CNS-tilbagefald og risiko for CNS-tilbagefald. Cox proportional hazard modeller vil blive brugt til at evaluere den prognostiske værdi af CNS-IPI, COO og DH, justeret for andre mål.

Sekundære resultater består hovedsageligt af undergruppeanalyser og vil blive analyseret ved hjælp af lignende metoder som det primære resultat. Samlet overlevelse vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-statistikker og Cox-proportional hazard-modeller.

Endvidere vil der blive udført beskrivende statistik for at beskrive undersøgelsespopulationen.

Statistiske beregninger vil blive udført ved brug af SAS, R eller lignende. Resultater for primære og sekundære resultater vil blive præsenteret med 95 % konfidensintervaller. Alle P-værdier vil være tosidede, og p-værdier under 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

Etik Undersøgelsen er godkendt af Datatilsynet og Patientsikkerhedsstyrelsen. Adgang til dataene i PatoBank har desuden opnået godkendelse fra det nationale datatilsyn. Undersøgelsen kræver ikke direkte patientkontakt, så godkendelse fra den regionale etiske komité er ikke nødvendig.

Denne undersøgelse er retrospektiv og kan derfor ikke påvirke noget behandlingsforløb eller resultat.

Referenceliste

1. El-Galaly, T.C. et al. Antallet af ekstranodale steder vurderet ved PET/CT-scanning er en stærk forudsigelse af CNS-tilbagefald for patienter med diffust storcellet B-celle lymfom: En international multicenterundersøgelse af 1532 patienter behandlet med kemoimmunterapi. Eur. J. Cancer 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. et al. CNS International Prognostic Index: En risikomodel for CNS-tilbagefald hos patienter med diffust stort B-celle lymfom behandlet med R-CHOP. J. Clin. Oncol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, W.M. et al. Tilbagefald af centralnervesystemet (CNS) ved diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL): Præ- og post-rituximab. Ann. Hæmatol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, J. S. Fremskridt i risikovurdering og profylakse for tilbagefald af centralnervesystemet ved diffust storcellet B-celle lymfom. Haematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, T. A., Djebbari, F., Kirkwood, A. A. & Collins, G. P. En systematisk gennemgang af effektiviteten af ​​CNS-profylakse med enkeltstående intrathekal kemoterapi hos diffuse, store B-celle lymfompatienter behandlet med antracyklin-baseret kemoterapi i rituximab-æraen. Haematologica haematol.2019.229948 (2019) doi:10.3324/haematol.2019.229948.
6. Holte, H. et al. Dosisfortættet kemoimmunterapi efterfulgt af systemisk centralnervesystemprofylakse til yngre højrisiko diffuse storcellede B-celle/follikulært grad 3 lymfompatienter: Resultater af et fase II nordisk lymfomgruppestudie. Ann. Oncol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, A.J.M. et al. Risikotilpasset CNS-profylakse i en mono-institutionel serie på 200 patienter med diffust storcellet B-celle lymfom behandlet i rituximab-æraen. Br. J. Haematol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, A.A. et al. Distinkte typer af diffust storcellet B-celle lymfom identificeret ved genekspressionsprofilering. Nature 403, 503-511 (2000).
9. Hans, C.P. et al. Bekræftelse af den molekylære klassificering af diffust storcellet B-celle lymfom ved immunhistokemi ved hjælp af et vævsmikroarray. Blood 103, 275-282 (2004).
10. Savage, K.J. et al. Indvirkning af dobbelt ekspression af MYC og BCL2 ved immunhistokemi på risikoen for CNS-tilbagefald i DLBCL. Blood 127, 2182-2188 (2016).
11. Klanova, M. et al. Integration af oprindelsesceller i det kliniske CNS International Prognostic Index forbedrer CNS-tilbagefaldsforudsigelsen i DLBCL. Blood 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, C. Y., Oki, Y., Westin, J. R. & Turturro, F. En klinikers guide til dobbelthitte lymfomer. Br. J. Haematol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, D. J. et al. Resultater fra patienter med dobbelt-hit lymfom, der opnår første fuldstændige remission. J. Clin. Oncol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. et al. Dobbelt hit lymfom: Klinisk erfaring fra MD Anderson Cancer Center. Br. J. Haematol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. et al. Omlejringer er aggressive neoplasmer med kliniske og. Er. J. Surg. Pathol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouill, S. et al. Den kliniske præsentation og prognose for diffust storcellet B-celle lymfom med t(14;18) og 8q24/c-MYC omlejring. Haematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Brutal. Ingen titel. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).