使用生物标志物预测弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 CNS 受累：一项丹麦全国登记研究 (COO-CNS)

背景 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种恶性、侵袭性淋巴癌。 丹麦的发病率约为每年 450 例。 在 2/3 的病例中，通过免疫化疗可获得完全缓解。 其余 30% 的患者会复发，而在 5% 的患者中，这将发生在中枢神经系统 (CNS) 中。 CNS 复发的预后非常差，总生存期为 3-6 个月 1。

为了识别有 CNS 复发风险的患者，IPI 评分已使用现实生活数据 2 进一步完善和验证，CNS-IPI 评分包括五项 IPI 标准（年龄大于 60 岁、III 或 IV 期疾病、血清升高LDH，ECOG 体能状态 >1，多于 1 个结外部位）加上局限于肾上腺或肾脏的疾病。 CNS-IPI 根据风险因素的数量将患者分为三个风险组（低 0-1、中等 2-3 和高风险 4-6，对应 2 年 CNS 复发率为 0.6%、3、分别为 4% 和 10.2%）。

CNS 预防可以通过两种不同的方法进行；鞘内注射 (IT) 或静脉注射（称为高剂量 (HD)）的药物具有很好的穿透血脑屏障的能力。 最近的研究对 CNS 预防的有效性提出了担忧，目前的证据在以下方面存在问题：

总的来说，这些研究规模较小，并且受到 CNS 复发事件率较低的限制 3 4

• 患者选择（即 本身接受预防的患者比背景人群具有更高的 CNS 复发风险），这导致接受预防的患者的 CNS 复发率更高
• 临床医生选择的预防措施5
• 一些基于注册的研究无法区分预防的时间或类型 1 然而，最近关注 HD 预防的前瞻性研究表明 CNS 事件的数量低于预期 67。 此外，基于大多数复发发生在治疗后的前 6 个月内这一事实，人们提出了给药时间是否重要的​​问题，因此可能暗示在诊断时存在隐匿性 CNS 受累6。

在最近的丹麦指南中，建议在全身治疗的早期给予预防性 IV HD MTX。 然而，由于毒性，老年患者或肾功能衰竭患者必须接受剂量降低的 HD MTX 或 IT MTX。

Cell of origin DLBCL 可通过基因表达分析根据起源细胞（即疾病发生的等效正常细胞发育阶段）细分为三种不同类型：生发中心 B 细胞 (GCB) 样亚型，激活的 B 细胞 (ABC) 样亚型和不可分类 8。 在临床环境中，基因表达谱分析并不常用，但可以通过免疫组织化学来近似细分，其中两个亚组可以通过标记 CD10、BCL6 和 MUM1 识别为 GCB 和非 GCB。 细分具有预后重要性，因为 GCB 样亚型患者的 5 年 OS 为 76%，而非 GCB 组为 34%9。 此外，研究发现与 GCB 亚型相比，ABC 样亚型的 CNS 复发风险更高。

如前所述，CNS-IPI 将患者分为高危组 (CNS-IPI 4-5)，CNS 复发风险为 10.2%，并建议根据该分层进行 CNS 预防。 然而，特异性为 10.2% 的复发风险导致几乎 90% 的患者可能接受具有毒副作用的“不必要的”预防性化疗。 显然需要更好的分层工具。 一项基于 GOYA 试验数据发表的研究已将 COO 整合到 CNS-IPI 中，并发现高风险组的两年复发风险增加了 15.2%11。

双打击/三打击淋巴瘤 双打击 (DHL) 存在于大约 5-10% 的新诊断 DLBCL 患者中，伴有原癌基因 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 的重排。 一大群新诊断的 DLBCL 患者 (30-40%) 是 MYC/BCL2 共表达者（双表达者，DEL）12。 已知患有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL 6 转化的患者的 OS 较差，对 R-CHOP13 标准治疗的反应较差。 关于 CNS 复发的风险，一项关于 DHL 的研究表明，在三年的随访期内，CNS 复发的风险增加，HR 为 2,1414 这些发现与之前的较小规模研究 15 16 一致。

另一项研究发现，单独的 DEL 是 CNS 复发的独立风险。 Cox回归多变量分析包括COO（IHC）、IPI组和MYC/BCL2（IHC），只有IPI（HR 2.18，P=0.02）和MYC+BCL2+ IHC（HR=3.76，P=0.02） P=0.007）与中枢神经系统复发风险增加有关。 17 然而，其他人无法证实这种关联。 11

目的 这项基于登记册的回顾性队列研究的主要目的是验证 CNS-IPI 并评估添加细胞来源 (COO) 和双重打击 (DH) DLBCL 的生物标志物是否能提高对后期 CNS 复发的预测。 此外，我们将探索 CNS-IPI 在 CNS 复发范围和定位方面的预测价值，并研究 CNS 复发与原发性结外表现之间的相关性。 最后，我们旨在评估 CNS 预防的类型和时机的效果。

观点 中枢神经系统复发的预后不良是全世界患者和临床医生尚未解决的问题。 CNS 预防的毒性、CNS-IPI 的低敏感性和特异性以及临床研究的相互矛盾的结果是导致在预防的实施和类型方面缺乏共识的因素。 显然需要更好的证据来指导临床实践。 尽管回顾性研究存在固有局限性，但使用 LYFO 和 PatoBank 数据库来自大量人群的真实世界数据有望进一步阐明生物标志物的预后效果以及最佳临床实践。

方法

研究设计 一项回顾性多中心队列研究，由当地研究人员从丹麦所有五个地区（首都城市地区、新西兰地区、丹麦南部、日德兰中部和北日德兰）收集数据。

丹麦全国淋巴瘤数据库 LYFO 将从 2014 年 1 月 1 日起收集所有诊断为 DLBCL 的患者的数据 到 2021 年 1 月 1 日。 这将导致估计总共有 2969 名患者，相当于每年 424 例的发病率。 对于 CNS 复发的患者，将进行病历审查，重点是复发部位和预防类型（如果实施）。

此外，来自丹麦病理学登记处的数据融合将提供有关执行的 ICH 和 FISH 分析的信息。

数据收集 数据将由数据收集者登记在 RedCap 中。 RedCap 是一个电子的、安全的数据收集平台，经丹麦数据保护局批准用于存储敏感的患者信息。 本地/区域数据收集器将访问 RedCap 中的一个文件夹，其中包含来自他们自己部门或地区的患者的 CPR 编号，并且 CRF 将直接在 RedCap 中完成。 医疗记录的访问权限由不同数据收集地点的部门负责人授予。

统计 主要结果将使用生存统计进行分析。 Kaplan-Meier 曲线将用于描述 CNS 复发时间和 CNS 复发风险。 Cox 比例风险模型将用于评估 CNS-IPI、COO 和 DH 的预后价值，并针对其他措施进行调整。

次要结果主要包括亚组分析，并将使用与主要结果类似的方法进行分析。 将使用 Kaplan-Meier 统计数据和 Cox 比例风险模型分析总体存活率。

此外，将执行描述性统计来描述研究人群。

将使用 SAS、R 或类似软件进行统计计算。 主要和次要结果的结果将以 95% 置信区间呈现。 所有 P 值都是双侧的，低于 0.05 的 p 值将被视为具有统计显着性。

伦理 该研究已获得地区数据保护局和丹麦患者安全机构的批准。 访问 PatoBank 中的数据还获得了国家数据保护局的批准。 该研究不需要直接接触患者，因此无需区域伦理委员会的批准。

这项研究是回顾性的，因此不会影响任何治疗过程或结果。

参考文献列表

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