A biomarkerek használata a központi idegrendszeri érintettség előrejelzésére diffúz nagy B-sejtes limfómában: egy dán országos regisztervizsgálat (COO-CNS)

Háttér Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) egy rosszindulatú, agresszív limfoid rák. Az incidencia Dániában körülbelül 450 eset évente. Az esetek 2/3-ában immunkemoterápiával teljes remisszió érhető el. A fennmaradó 30% visszaesést tapasztal, és a betegek 5%-ánál ez a központi idegrendszerben (CNS) fordul elő. A központi idegrendszeri relapszus nagyon rossz prognózisú, 3-6 hónapos teljes túlélés mellett1.

A központi idegrendszeri relapszus kockázatának kitett betegek azonosítása érdekében az IPI pontszámot tovább dolgozták és hitelesítették valós adatok2 felhasználásával a CNS-IPI pontszámhoz, beleértve az öt IPI kritériumot (60 év feletti életkor, III. vagy IV. stádiumú betegség, emelkedett szérumszint). LDH, ECOG teljesítmény státusz >1, több mint 1 extranodális hely) a mellékvesére vagy a vesére lokalizált betegség hozzáadásával. A CNS-IPI három kockázati csoportba sorolja a betegeket a rizikófaktorok száma szerint (alacsony 0-1, közepes 2-3 és magas kockázat 4-6, ami a 2 éves központi idegrendszeri relapszusok arányának 0,6%, 3, 4%, illetve 10,2%)).

A központi idegrendszeri profilaxis két különböző megközelítéssel adható; vagy intratekálisan (IT) vagy intravénásan (úgynevezett nagy dózisú (HD)) olyan gyógyszerekkel, amelyek jól beváltak a vér-agy gáton való áthatolás képességével. A közelmúltban végzett tanulmányok aggályokat vetnek fel a központi idegrendszeri profilaxis hatékonyságával kapcsolatban, és a jelenlegi bizonyítékok problematikusak a következőkkel kapcsolatban:

A vizsgálatok általában kicsik, és a központi idegrendszeri relapszusok alacsony eseményaránya korlátozza őket34

• A páciens kiválasztása (pl. a profilaxisban részesülő betegeknél nagyobb a központi idegrendszeri relapszus kockázata, mint a háttérpopulációban), ami a profilaxisban részesülő betegeknél nagyobb arányú központi idegrendszeri visszaesést eredményez.
• Profilaxis az orvos döntése alapján5
• Egyes regiszter alapú tanulmányok nem tudnak különbséget tenni a beadott profilaxis időzítése vagy típusa között1 A közelmúltban a HD profilaxisra összpontosító prospektív tanulmányok azonban a vártnál alacsonyabb számú központi idegrendszeri eseményt mutattak ki67. Felmerült továbbá a kérdés, hogy a beadás időpontja számít-e abból a tényből kiindulva, hogy a legtöbb relapszus a kezelést követő első 6 hónapban következik be, és így a diagnózis időpontjában okkult központi idegrendszeri érintettségre utalhat6.

A legújabb dán irányelvek szerint a profilaktikus IV HD MTX beadása javasolt a szisztémás kezelés korai szakaszában. A toxicitás miatt azonban az idősebb betegeknek vagy a veseelégtelenségben szenvedő betegeknek vagy csökkentett dózisú HD MTX-et vagy IT MTX-et kell kapniuk.

Eredeti sejt A DLBCL génexpressziós analízissel három különböző típusra osztható fel a származási sejt (azaz az ekvivalens normális sejtfejlődés azon szakasza alapján, amelyből a betegség származik) alapján: a germinális központ B-sejt (GCB)-szerű altípusa. , az aktivált B-sejt (ABC)-szerű altípus és a besorolhatatlan8. Klinikai környezetben a génexpressziós profilozást nem használják általánosan, de a felosztás közelíthető immunhisztokémiával, ahol a CD10, BCL6 és MUM1 markerek alapján két alcsoport azonosítható GCB-ként és nem GCB-ként. A felosztás prognosztikai jelentőségű, mivel a GCB-szerű altípusban szenvedő betegek 5 éves OS-e 76%, szemben a nem GCB csoport 34%-ával9. Ezenkívül a vizsgálatok azt találták, hogy az ABC-szerű altípusban nagyobb a központi idegrendszeri relapszus kockázata, mint a GCB altípusban10.

A korábban leírtak szerint a CNS-IPI a betegeket egy magas kockázatú csoportba (CNS-IPI 4-5) sorolja, ahol a központi idegrendszeri relapszus kockázata 10,2%, és ennek alapján javasolt a CNS profilaxis alkalmazása. A 10,2%-os specificitású relapszus kockázat azonban azt eredményezi, hogy a betegek csaknem 90%-a kaphat toxikus mellékhatásokkal járó „felesleges” profilaktikus kemoterápiát. Nyilvánvaló, hogy jobb rétegződési eszközökre van szükség. Egy, a GOYA-próba adatain közzétett tanulmány a COO-t integrálta a CNS-IPI-be, és megnövekedett érzékenységet talált, a kétéves relapszus kockázata pedig 15,2% a magas kockázatú csoportban11.

Dupla ütés/hármas ütés limfómák A kettős ütés (DHL) az újonnan diagnosztizált DLBCL-betegek körülbelül 5-10%-ában fordul elő, akiknél a MYC és BCL2 és/vagy BCL6 protoonkogén átrendeződése szenved. Az újonnan diagnosztizált DLBCL-betegek nagyobb csoportja (30-40%) a MYC/BCL2 ko-expresszorok (kettős expresszálók, DEL)12. A MYC és BCL2 és/vagy BCL 6 transzformációban szenvedő betegeknél rosszabb az OS, és gyengébb a válasz az R-CHOP13 standard kezelésre. Ami a központi idegrendszeri relapszus kockázatát illeti, egy, a DHL-re vonatkozó tanulmány a központi idegrendszeri relapszus kockázatának növekedését mutatta HR 2,14 értékkel egy három éves követési időszak alatt14 Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi, de kisebb tanulmányokkal15 16.

Egy másik tanulmány megállapította, hogy a DEL önmagában a központi idegrendszeri relapszus független kockázata. A Cox regressziós többváltozós analízisben, amely magában foglalja a COO-t (IHC), az IPI-csoportot és a MYC/BCL2-t (IHC), csak az IPI-t (HR 2,18, P=0,02) és a MYC+BCL2+ IHC-t (HR=3,76, P=0.007) a központi idegrendszeri relapszus fokozott kockázatával jártak együtt.17 Mások azonban nem tudták megerősíteni ezt az összefüggést.11

Célok Ennek a retrospektív, regiszter alapú kohorsz vizsgálatnak az elsődleges célja a CNS-IPI validálása és annak értékelése, hogy a biomarkerek hozzáadása a származási sejthez (COO) és a kettős találathoz (DH) DLBCL-hez javítja-e a későbbi központi idegrendszeri relapszus előrejelzését. Továbbá megvizsgáljuk a CNS-IPI prediktív értékét a központi idegrendszeri relapszus mértéke és lokalizációja tekintetében, valamint megvizsgáljuk a központi idegrendszeri relapszus és az elsődleges extranodális megnyilvánulások közötti összefüggést. Végül célunk a központi idegrendszeri profilaxis típusának és időzítésének hatásának értékelése.

Perspektívák A központi idegrendszeri relapszusok rossz prognózisa világszerte megoldatlan probléma a betegek és a klinikusok számára. A CNS-profilaxis toxicitása, a CNS-IPI alacsony szenzitivitása és specificitása, valamint a klinikai vizsgálatok egymásnak ellentmondó eredményei hozzájárulnak ahhoz, hogy nincs egyetértés az adagolást és a profilaxis típusát illetően. Nyilvánvaló, hogy jobb bizonyítékokra van szükség a klinikai gyakorlat irányításához. A retrospektív vizsgálat eredendő korlátai ellenére a LYFO és PatoBank adatbázisokat használó nagy populáció alapú kohorsz valós adatai várhatóan tovább tisztázzák a biomarkerek prognosztikai hatását, valamint a lehető legjobb klinikai gyakorlatot.

Mód

A tanulmány felépítése Retrospektív többközpontú kohorsz-tanulmány, amely mind az öt dán régióból (Fővárosi régió, Zealand régió, Dél-Dánia, Közép-Jylland és Észak-Jylland) adatgyűjtést végzett helyi kutatók által.

A dán országos limfóma-adatbázisból, a LYFO-ból a 2014. január 1-jétől diagnosztizált összes DLBCL-ben szenvedő beteg adatait gyűjtik. 2021.1.1-ig. Ez a becslések szerint összesen 2969 beteget eredményez, ami évi 424 esetnek felel meg. A központi idegrendszeri relapszusban szenvedő betegeknél az orvosi feljegyzést áttekintik, a relapszus helyére és a profilaxis típusára összpontosítva (ha alkalmazzák).

Ezen túlmenően a dán patológiai regiszter adatainak fúziója információkat nyújt az elvégzett ICH és FISH elemzésekről.

Adatgyűjtés Az adatokat az adatgyűjtők regisztrálják a RedCapben. A RedCap egy elektronikus, biztonságos adatgyűjtési platform, amelyet a Dán Adatvédelmi Ügynökség hagyott jóvá a betegek érzékeny adatainak tárolására. A helyi/regionális adatgyűjtők csak a saját osztályukon vagy régiójukon lévő betegek CPR-számait tartalmazó mappához férnek hozzá a RedCap-ben, és a CRF-eket közvetlenül a RedCap-ben töltik ki. Az egészségügyi dokumentációhoz való hozzáférést a különböző adatgyűjtési helyeken az osztályvezető biztosítja.

Statisztika Az elsődleges eredményt túlélési statisztikák segítségével elemezzük. A Kaplan-Meier görbéket a központi idegrendszeri relapszusig eltelt idő és a központi idegrendszeri relapszus kockázatának leírására használjuk. A CNS-IPI, a COO és a DH prognosztikai értékének értékelésére Cox-arányos veszélymodelleket használnak, más intézkedésekkel korrigálva.

A másodlagos eredmények főként alcsoport-elemzésekből állnak, és az elsődleges eredményhez hasonló módszerekkel kerülnek elemzésre. A teljes túlélést Kaplan-Meier statisztikák és Cox-arányos veszélymodellek segítségével elemezzük.

Ezenkívül leíró statisztikákat készítenek a vizsgált populáció leírására.

A statisztikai számításokat SAS, R vagy hasonlók segítségével végezzük. Az elsődleges és másodlagos kimenetelekre vonatkozó eredmények 95%-os konfidencia intervallumokkal kerülnek bemutatásra. Minden P-érték kétoldalú, és a 0,05 alatti p-értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek.

Etika A tanulmányt jóváhagyta a regionális adatvédelmi ügynökség és a dán betegbiztonsági hatóság. A PatoBank adataihoz való hozzáférést a nemzeti adatvédelmi hivatal is jóváhagyta. A vizsgálat nem igényel közvetlen kapcsolatot a betegekkel, így nem szükséges a regionális etikai bizottság jóváhagyása.

Ez a vizsgálat retrospektív, ezért nem befolyásolja a kezelés menetét vagy az eredményt.

Hivatkozási lista

1. El-Galaly, T. C. et al. A PET/CT-vizsgálattal értékelt extranodális helyek száma a központi idegrendszeri relapszus erős előrejelzője diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél: Egy nemzetközi multicentrikus vizsgálat 1532 kemoimmunterápiával kezelt beteg bevonásával. Eur. J. Cancer 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. et al. CNS International Prognostic Index: A központi idegrendszeri relapszus kockázati modellje R-CHOP-pal kezelt, diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél. J. Clin. Oncol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, W. M. et al. Központi idegrendszer (CNS) relapszusa diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL): pre- és post-rituximab. Ann. Hematol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, J. S. Előrelépések a kockázatértékelésben és a központi idegrendszeri relapszus megelőzésében diffúz nagy B-sejtes limfómában. Haematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, T. A., Djebbari, F., Kirkwood, A. A. & Collins, G. P. A központi idegrendszeri profilaxis hatékonyságának szisztematikus áttekintése önálló intratekális kemoterápiával diffúz nagy B-sejtes limfómás betegeknél, akiket antraciklin alapú kemoterápiával kezeltek a rituximab-korszakban. Haematologica haematol.2019.229948 (2019) doi:10.3324/haetol.2019.229948.
6. Holte, H. et al. Dózis-sűrített kemoimmunoterápia, majd szisztémás központi idegrendszeri profilaxis fiatalabb, nagy kockázatú diffúz nagy B-sejtes/follikuláris 3-as fokozatú limfómás betegeknél: Fázis II. Nordic lymphoma csoportos vizsgálat eredményei. Ann. Oncol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, A. J. M. et al. Kockázatra szabott központi idegrendszeri profilaxis a rituximab-korszakban kezelt, 200, diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő beteg mono-intézményes sorozatában. Br. J. Haematol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, A. A. et al. A génexpressziós profilozással azonosított diffúz nagy B-sejtes limfóma különböző típusai. Nature 403, 503-511 (2000).
9. Hans, C. P. et al. A diffúz nagy B-sejtes limfóma molekuláris osztályozásának megerősítése immunhisztokémiával szöveti microarray segítségével. Blood 103, 275-282 (2004).
10. Savage, K. J. et al. A MYC és a BCL2 kettős expressziójának hatása immunhisztokémiával a központi idegrendszeri relapszus kockázatára a DLBCL-ben. Blood 127, 2182-2188 (2016).
11. Klanova, M. et al. A származási sejt integrálása a klinikai CNS nemzetközi prognosztikai indexbe javítja a központi idegrendszeri relapszus előrejelzését DLBCL-ben. Blood 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, C. Y., Oki, Y., Westin, J. R. & Turturro, F. A klinikai útmutató a kettős ütésű limfómákhoz. Br. J. Haematol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, D. J. et al. Az első teljes remissziót elérő kettős limfómában szenvedő betegek eredményei. J. Clin. Oncol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. et al. Double hit lymphoma: Az MD Anderson Cancer Center klinikai tapasztalata. Br. J. Haematol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. et al. Az átrendeződések agresszív daganatok klinikai és. Am. J. Surg. Pathol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouill, S. et al. Diffúz nagy B-sejtes limfóma klinikai megjelenése és prognózisa t(14;18) és 8q24/c-MYC átrendeződéssel. Haematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Vad. Nincs cím. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).