Wykorzystanie biomarkerów do przewidywania zajęcia ośrodkowego układu nerwowego w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B: ogólnokrajowe duńskie badanie rejestrowe (COO-CNS)

Wstęp Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) jest złośliwym, agresywnym nowotworem układu limfatycznego. Zapadalność w Danii wynosi około 450 przypadków rocznie. W 2/3 przypadków całkowitą remisję uzyskuje się po immunochemioterapii. U pozostałych 30% nastąpi nawrót choroby, a u 5% pacjentów nastąpi to w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Wznowa ośrodkowego układu nerwowego wiąże się z bardzo złymi rokowaniami, z całkowitym przeżyciem wynoszącym 3-6 miesięcy1.

Aby zidentyfikować pacjentów zagrożonych nawrotem OUN, punktację IPI opracowano i zweryfikowano przy użyciu rzeczywistych danych2 do oceny CNS-IPI, w tym pięciu kryteriów IPI (wiek powyżej 60 lat, stadium III lub IV choroby, podwyższone stężenie LDH, stan sprawności ECOG >1, więcej niż 1 lokalizacja pozawęzłowa) z dodatkiem choroby zlokalizowanej w nadnerczach lub nerkach. CNS-IPI dzieli pacjentów na trzy grupy ryzyka w zależności od liczby czynników ryzyka (niskie 0-1, średnie 2-3 i wysokie ryzyko 4-6, co odpowiada 2-letnim wskaźnikom nawrotów OUN wynoszącym 0,6%, 3, odpowiednio 4% i 10,2%).

Profilaktykę OUN można prowadzić na dwa różne sposoby; wstrzykiwane dooponowo (IT) lub dożylnie (określane jako wysoka dawka, (HD)) z lekami o dobrze ugruntowanej zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. Ostatnie badania wzbudziły obawy dotyczące skuteczności profilaktyki OUN, a obecne dowody są problematyczne w odniesieniu do:

Ogólnie rzecz biorąc, badania są niewielkie i ograniczone przez niski odsetek nawrotów OUN3 4

• Wybór pacjenta (tj. pacjenci otrzymujący profilaktykę jako tacy są bardziej narażeni na nawrót choroby OUN niż populacja podstawowa), co skutkuje wyższym odsetkiem nawrotów choroby OUN u pacjentów otrzymujących profilaktykę
• Profilaktyka według wyboru lekarza5
• W niektórych badaniach opartych na rejestrach nie można rozróżnić czasu lub rodzaju zastosowanej profilaktyki1 Jednak ostatnie prospektywne badania skupiające się na profilaktyce HD wykazały niższą niż oczekiwano liczbę zdarzeń ze strony OUN67. Ponadto postawiono pytanie, czy czas podania ma znaczenie w oparciu o fakt, że większość nawrotów występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy po leczeniu, a zatem może sugerować utajone zajęcie OUN w momencie diagnozy6.

W najnowszych wytycznych duńskich zaleca się profilaktyczne podanie IV HD MTX na wczesnym etapie leczenia systemowego. Jednak ze względu na toksyczność, starsi pacjenci lub pacjenci z niewydolnością nerek muszą otrzymywać HD MTX o zmniejszonej dawce lub IT MTX.

Komórka pochodzenia DLBCL można podzielić na podstawie analizy ekspresji genów na trzy różne typy w oparciu o komórkę pochodzenia (tj. etap równoważnego rozwoju normalnej komórki, z którego powstaje choroba): podtyp podobny do komórek B centrum rozmnażania (GCB) , podtyp podobny do aktywowanych komórek B (ABC) i nieklasyfikowalny8. W warunkach klinicznych profilowanie ekspresji genów nie jest powszechnie stosowane, ale podział można przybliżyć za pomocą immunohistochemii, gdzie dwie podgrupy można zidentyfikować jako GCB i non-GCB za pomocą markerów CD10, BCL6 i MUM1. Podział ten ma znaczenie prognostyczne, ponieważ pacjenci z podtypem GCB-podobnym mają 5-letni OS wynoszący 76% w porównaniu z 34% w grupie bez GCB9. Ponadto badania wykazały większe ryzyko nawrotu OUN w podtypie ABC-podobnym w porównaniu z podtypem GCB10.

Jak opisano wcześniej, CNS-IPI stratyfikuje pacjentów do grupy wysokiego ryzyka (CNS-IPI 4-5) z ryzykiem nawrotu OUN wynoszącym 10,2% i na podstawie tej stratyfikacji zaleca się stosowanie profilaktyki OUN. Jednak ryzyko nawrotu ze swoistością 10,2% powoduje, że prawie 90% pacjentów potencjalnie otrzymuje „niepotrzebną” profilaktyczną chemioterapię z toksycznymi skutkami ubocznymi. Potrzeba lepszych narzędzi stratyfikacji jest oczywista. W jednym badaniu opublikowanym na podstawie danych z badania GOYA włączono COO do CNS-IPI i stwierdzono zwiększoną czułość przy dwuletnim ryzyku nawrotu wynoszącym 15,2% w grupie wysokiego ryzyka11.

Chłoniaki podwójnego/potrójnego trafienia Podwójne trafienie (DHL) występuje u około 5-10% nowo zdiagnozowanych pacjentów z DLBCL z rearanżacjami protoonkogenów MYC i BCL2 i/lub BCL6. Większą grupę nowo zdiagnozowanych pacjentów z DLBCL (30-40%) stanowią koekspresory MYC/BCL2 (podwójne ekspresje, DEL)12. Wiadomo, że pacjenci z transformacją MYC i BCL2 i/lub BCL 6 mają gorszy OS z gorszą odpowiedzią na standardowe leczenie R-CHOP13. Jeśli chodzi o ryzyko nawrotu OUN, jedno badanie przeprowadzone na DHL wykazało zwiększone ryzyko nawrotu OUN z HR 2,14 w ciągu trzyletniego okresu obserwacji14 Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi, ale mniejszymi badaniami15 16.

Inne badanie wykazało, że sama DEL była niezależnym ryzykiem nawrotu OUN. W wieloczynnikowej analizie regresji Coxa obejmującej COO (IHC), grupę IPI i MYC/BCL2 (IHC), tylko IPI (HR 2,18, P=0,02) i MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P=0,007) były związane ze zwiększonym ryzykiem nawrotu OUN.17 Jednak inni nie byli w stanie potwierdzić tego związku.11

Cele Głównym celem tego retrospektywnego, opartego na rejestrach badania kohortowego jest walidacja CNS-IPI i ocena, czy dodanie biomarkerów dla komórek pochodzenia (COO) i podwójnego trafienia (DH) DLBCL poprawia przewidywanie późniejszego nawrotu OUN. Ponadto zbadamy wartość predykcyjną CNS-IPI w odniesieniu do zasięgu i lokalizacji nawrotu OUN oraz zbadamy korelację między nawrotem OUN a pierwotnymi objawami pozawęzłowymi. Na koniec naszym celem jest ocena wpływu rodzaju i czasu profilaktyki OUN.

Perspektywy Ponure rokowanie w przypadku nawrotu OUN jest nierozwiązanym problemem dla pacjentów i klinicystów na całym świecie. Toksyczność profilaktyki OUN, niska czułość i swoistość CNS-IPI oraz sprzeczne wyniki badań klinicznych przyczyniają się do braku konsensusu co do podawania, jak również rodzaju profilaktyki. Potrzeba lepszych dowodów w celu kierowania praktyką kliniczną jest oczywista. Pomimo nieodłącznych ograniczeń badania retrospektywnego, oczekuje się, że rzeczywiste dane z dużej kohorty populacyjnej z wykorzystaniem baz danych LYFO i PatoBank dodatkowo wyjaśnią prognostyczny wpływ biomarkerów, a także najlepszą możliwą praktykę kliniczną.

Metody

Projekt badania Retrospektywne wieloośrodkowe badanie kohortowe z gromadzeniem danych ze wszystkich pięciu duńskich regionów (region stołeczny, region Zelandia, południowa Dania, Środkowa Jutlandia i Północna Jutlandia) przez lokalnych badaczy.

Z ogólnokrajowej duńskiej bazy danych LYFO dotyczącej chłoniaków zbierane będą dane dotyczące wszystkich pacjentów z rozpoznaniem DLBCL od 1 stycznia 2014 r. do 1.1.2021. Daje to szacunkową liczbę 2969 pacjentów, co odpowiada częstości występowania 424 przypadków rocznie. U pacjentów z nawrotem OUN zostanie przeprowadzony przegląd dokumentacji medycznej pod kątem umiejscowienia nawrotu i rodzaju profilaktyki (jeśli została zastosowana).

Ponadto połączenie danych z duńskiego rejestru patologii dostarczy informacji na temat przeprowadzonych analiz ICH i FISH.

Gromadzenie danych Dane będą rejestrowane w RedCap przez zbieraczy danych. RedCap to elektroniczna, bezpieczna platforma do gromadzenia danych, zatwierdzona przez Duńską Agencję Ochrony Danych do przechowywania wrażliwych informacji o pacjentach. Lokalni/regionalni zbieracze danych uzyskają dostęp do folderu w RedCap z numerami resuscytacji pacjentów z ich własnego oddziału lub regionu, a CRF będą wypełniane bezpośrednio w RedCap. Dostępu do dokumentacji medycznej udziela ordynator oddziału w różnych miejscach zbierania danych.

Statystyki Główny wynik zostanie przeanalizowany przy użyciu statystyk przeżycia. Krzywe Kaplana-Meiera zostaną wykorzystane do opisu czasu do nawrotu w OUN i ryzyka nawrotu w OUN. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostaną wykorzystane do oceny wartości prognostycznej CNS-IPI, COO i DH, skorygowanej o inne środki.

Wyniki drugorzędne składają się głównie z analiz podgrup i zostaną przeanalizowane przy użyciu podobnych metod jak wynik główny. Przeżycie całkowite zostanie przeanalizowane przy użyciu statystyk Kaplana-Meiera i modeli proporcjonalnego ryzyka Coxa.

Ponadto zostaną przeprowadzone statystyki opisowe opisujące badaną populację.

Obliczenia statystyczne zostaną wykonane przy użyciu SAS, R lub podobnego. Wyniki dla głównych i drugorzędowych wyników zostaną przedstawione z 95% przedziałami ufności. Wszystkie wartości P będą dwustronne, a wartości p poniżej 0,05 będą uważane za istotne statystycznie.

Etyka Badanie zostało zatwierdzone przez regionalną Agencję Ochrony Danych i Duńskie Organy ds. Bezpieczeństwa Pacjentów. Dostęp do danych w PatoBanku uzyskał dodatkowo zgodę Krajowej Agencji Ochrony Danych Osobowych. Badanie nie wymaga bezpośredniego kontaktu z pacjentem, więc nie jest wymagana zgoda regionalnej komisji etycznej.

To badanie jest retrospektywne i dlatego nie może wpływać na żaden przebieg leczenia ani wynik.

List referencyjny

1. El-Galaly, TC i in. Liczba miejsc pozawęzłowych oceniana za pomocą badania PET/CT jest silnym predyktorem nawrotu OUN u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B: Międzynarodowe wieloośrodkowe badanie z udziałem 1532 pacjentów leczonych chemioimmunoterapią. Eur. J. Rak 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. i in. CNS International Prognostic Index: Model ryzyka nawrotu OUN u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B leczonych metodą R-CHOP. J. Clin. onkol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, WM i in. Nawrót ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B (DLBCL): przed i po rytuksymabie. Ann. Hematol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, JS Postępy w ocenie ryzyka i profilaktyce nawrotów ośrodkowego układu nerwowego w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B. Hematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, TA, Djebbari, F., Kirkwood, AA i Collins, GP Systematyczny przegląd skuteczności profilaktyki OUN z samodzielną chemioterapią dooponową u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B leczonych chemioterapią opartą na antracyklinach w erze rytuksymabu. Hematologica hematol.2019.229948 (2019) doi:10.3324/hematol.2019.229948.
6. Holte, H. i in. Chemioimmunoterapia z densyfikacją dawki, a następnie ogólnoustrojowa profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego u młodszych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B / chłoniaka grudkowego stopnia 3 wysokiego ryzyka: Wyniki badania grupowego fazy II nordyckiego chłoniaka. Ann. onkol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, AJM i in. Dostosowana do ryzyka profilaktyka OUN w monoinstytucjonalnej serii 200 pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B leczonych w erze rytuksymabu. br. J. Hematol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, AA i in. Odrębne typy rozlanego chłoniaka z dużych komórek B zidentyfikowane przez profilowanie ekspresji genów. Naturę 403, 503-511 (2000).
9. Hans, CP i in. Potwierdzenie klasyfikacji molekularnej rozlanego chłoniaka z dużych komórek B za pomocą immunohistochemii przy użyciu mikromacierzy tkankowej. Krew 103, 275-282 (2004).
10. Savage, KJ i in. Wpływ podwójnej ekspresji MYC i BCL2 metodą immunohistochemiczną na ryzyko nawrotu OUN w DLBCL. Krew 127, 2182-2188 (2016).
11. Klanova, M. i in. Integracja komórki pochodzenia do klinicznego Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego OUN poprawia przewidywanie nawrotu OUN w DLBCL. Krew 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, CY, Oki, Y., Westin, JR i Turturro, F. Przewodnik klinicysty po chłoniakach podwójnego trafienia. br. J. Hematol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, DJ i in. Wyniki pacjentów z chłoniakiem podwójnego trafienia, którzy uzyskali pierwszą całkowitą remisję. J. Clin. onkol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. i in. Chłoniak podwójnego trafienia: doświadczenie kliniczne MD Anderson Cancer Center. br. J. Hematol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. i in. Rearanżacje to agresywne nowotwory z objawami klinicznymi i Jestem. J. Surg. Patol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouill, S. i in. Obraz kliniczny i rokowanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B z rearanżacją t(14;18) i 8q24/c-MYC. Hematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Okrutny. Bez tytułu. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).