O uso de biomarcadores para prever o envolvimento do SNC no linfoma difuso de grandes células B: um estudo de registro nacional dinamarquês (COO-CNS)

Antecedentes Linfoma Difuso de Grandes Células B (DLBCL) é um câncer linfoide maligno e agressivo. A incidência na Dinamarca é de aproximadamente 450 casos por ano. Em 2/3 dos casos, a remissão completa é obtida com imunoquimioterapia. Os 30% restantes terão recaída e em 5% dos pacientes isso ocorrerá no sistema nervoso central (SNC). A recidiva do SNC tem prognóstico muito ruim, com sobrevida global de 3 a 6 meses1.

A fim de identificar pacientes em risco de recidiva do SNC, o escore IPI foi elaborado e validado usando dados da vida real2 para o escore CNS-IPI, incluindo os cinco critérios IPI (idade maior que 60 anos, estágio III ou IV da doença, soro elevado LDH, ECOG performance status >1, mais de 1 local extranodal) com a adição de doença localizada nas glândulas adrenais ou nos rins. O CNS-IPI estratifica os pacientes em três grupos de risco de acordo com o número de fatores de risco (baixo 0-1, médio 2-3 e alto risco 4-6, o que corresponde a taxas de recaída do SNC em 2 anos de 0,6%, 3, 4% e 10,2% respectivamente).

A profilaxia do SNC pode ser administrada por duas abordagens diferentes; seja injetado por via intratecal (IT) ou por via intravenosa (denominado dose alta, (HD)) com drogas com capacidade bem estabelecida de penetrar na barreira hematoencefálica. Estudos recentes levantaram preocupações sobre a eficácia da profilaxia do SNC, e as evidências atuais são problemáticas em relação a:

Em geral, os estudos são pequenos e limitados pela baixa taxa de eventos de recidivas do SNC3 4

• Seleção de pacientes (ex. pacientes que recebem profilaxia per se têm um risco maior de recidiva do SNC do que a população de base), o que resulta em uma taxa mais alta de recidiva do SNC nos pacientes que recebem profilaxia
• Profilaxia dada por escolha do médico5
• Alguns estudos baseados em registros não conseguem distinguir entre o momento ou o tipo de profilaxia administrada1. No entanto, estudos prospectivos recentes com foco na profilaxia da DH mostraram um número menor do que o esperado de eventos do SNC67. Além disso, foi levantada a questão de saber se o momento da administração importa com base no fato de que a maioria das recaídas ocorre nos primeiros 6 meses após o tratamento e, portanto, pode implicar envolvimento oculto do SNC no momento do diagnóstico6.

Nas recentes diretrizes dinamarquesas, a administração profilática IV de MTX HD é recomendada no início do tratamento sistêmico. No entanto, devido à toxicidade, pacientes idosos ou pacientes com insuficiência renal devem receber doses reduzidas de HD MTX ou IT MTX.

Célula de origem O DLBCL pode ser subdividido por análise de expressão gênica em três tipos diferentes com base na célula de origem (ou seja, o estágio do desenvolvimento celular normal equivalente do qual surge a doença): o subtipo semelhante à célula B do centro germinativo (GCB) , o subtipo tipo célula B ativada (ABC) e inclassificável8. No cenário clínico, o perfil de expressão gênica não é comumente usado, mas a subdivisão pode ser aproximada por imuno-histoquímica, onde dois subgrupos podem ser identificados como GCB e não-GCB pelos marcadores CD10, BCL6 e MUM1. A subdivisão é de importância prognóstica, pois os pacientes com subtipo semelhante ao GCB têm uma OS de 5 anos de 76% versus 34% no grupo não-GCB9. Além disso, estudos encontraram maior risco de recidiva do SNC no subtipo ABC-like em comparação com o subtipo GCB10.

Conforme descrito anteriormente, o CNS-IPI estratifica os pacientes em um grupo de alto risco (CNS-IPI 4-5) com risco de recidiva do SNC de 10,2% e a administração de profilaxia do SNC é recomendada com base nessa estratificação. No entanto, um risco de recaída com especificidade de 10,2% resulta em quase 90% dos pacientes potencialmente recebendo quimioterapia profilática 'desnecessária' com efeitos colaterais tóxicos. A necessidade de melhores ferramentas de estratificação é óbvia. Um estudo publicado com dados do estudo GOYA integrou o COO no CNS-IPI e encontrou uma sensibilidade aumentada com um risco de recaída de dois anos de 15,2% no grupo de alto risco11.

Linfomas double hit/triple hit Um double hit (DHL) está presente em aproximadamente 5-10% dos pacientes DLBCL recém-diagnosticados com rearranjos dos proto-oncogenes MYC e BCL2 e/ou BCL6. Um grupo maior de pacientes DLBCL recém-diagnosticados (30-40%) são coexpressores de MYC/BCL2 (expressores duplos, DEL)12. Sabe-se que os pacientes com transformação de MYC e BCL2 e/ou BCL 6 têm uma OS pior com uma resposta pior no tratamento padrão com R-CHOP13. Em relação ao risco de recidiva do SNC, um estudo sobre DHL mostrou um risco aumentado de recidiva do SNC com HR 2,14 em um período de acompanhamento de três anos14 Esses achados estão de acordo com estudos anteriores, porém menores15 16.

Outro estudo descobriu que o DEL sozinho era um risco independente de recidiva do SNC. Na análise multivariada de regressão de Cox incluindo COO (IHC), grupo IPI e MYC/BCL2 (IHC), apenas o IPI (HR 2,18, P=0,02) e MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P=0,007) foram associados a um risco aumentado de recidiva do SNC.17 No entanto, outros não foram capazes de confirmar esta associação.11

Objetivos O principal objetivo deste estudo retrospectivo de coorte baseado em registros é validar o CNS-IPI e avaliar se a adição de biomarcadores para célula de origem (COO) e DLBCL de duplo impacto (DH) melhora a previsão de recidiva posterior do SNC. Além disso, exploraremos o valor preditivo do CNS-IPI em relação à extensão e localização da recidiva do SNC e investigaremos a correlação entre recidiva do SNC e manifestações extranodais primárias. Finalmente, pretendemos avaliar o efeito do tipo e momento da profilaxia do SNC.

Perspectivas O prognóstico sombrio da recidiva do SNC é uma questão não resolvida para pacientes e médicos em todo o mundo. A toxicidade da profilaxia do SNC, a baixa sensibilidade e especificidade do IPI do SNC e os resultados conflitantes dos estudos clínicos são fatores que contribuem para a falta de consenso quanto à administração e tipo de profilaxia. A necessidade de melhores evidências para guiar a prática clínica é óbvia. Apesar das limitações inerentes de um estudo retrospectivo, espera-se que os dados do mundo real de uma grande coorte baseada na população usando os bancos de dados LYFO e PatoBank esclareçam ainda mais o efeito prognóstico dos biomarcadores, bem como a melhor prática clínica possível.

Métodos

Desenho do estudo Um estudo de coorte multicêntrico retrospectivo com coleta de dados de todas as cinco regiões dinamarquesas (Região da Capital, Região Zelândia, Sul da Dinamarca, Jutlândia Central e Jutlândia Norte) por investigadores locais.

Do banco de dados de linfoma nacional dinamarquês, LYFO, serão coletados dados de todos os pacientes com DLBCL diagnosticados a partir de 1.1.2014 a 1.1.2021. Isso resultará em um total estimado de 2.969 pacientes, equivalente à incidência de 424 casos por ano. Nos pacientes com recidiva do SNC será realizada uma revisão do prontuário com foco no local da recidiva e tipo de profilaxia (se administrada).

Além disso, uma fusão de dados do registro dinamarquês de Patologia fornecerá informações sobre as análises ICH e FISH realizadas.

Coleta de dados Os dados serão registrados no RedCap pelos coletores de dados. O RedCap é uma plataforma eletrônica e segura de coleta de dados aprovada pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados para armazenar informações confidenciais de pacientes. Os coletores de dados locais/regionais acessarão uma pasta no RedCap com números de RCP de pacientes apenas em seu próprio departamento ou região e os CRFs serão preenchidos diretamente no RedCap. O acesso aos prontuários é concedido pelo chefe de departamento nos diferentes locais de coleta de dados.

Estatísticas O resultado primário será analisado usando estatísticas de sobrevivência. As curvas de Kaplan-Meier serão usadas para descrever o tempo de recidiva do SNC e o risco de recidiva do SNC. Modelos de risco proporcional de Cox serão usados ​​para avaliar o valor prognóstico de CNS-IPI, COO e DH, ajustados para outras medidas.

Os resultados secundários consistem principalmente em análises de subgrupos e serão analisados ​​usando métodos semelhantes aos do resultado primário. A sobrevida global será analisada usando estatísticas de Kaplan-Meier e modelos de risco proporcional de Cox.

Além disso, a estatística descritiva será realizada para descrever a população do estudo.

Os cálculos estatísticos serão realizados usando SAS, R ou similar. Os resultados para desfechos primários e secundários serão apresentados com intervalos de confiança de 95%. Todos os valores de P serão bilaterais e os valores de p abaixo de 0,05 serão considerados estatisticamente significativos.

Ética O estudo obteve a aprovação da Agência de Proteção de Dados regional e das Autoridades Dinamarquesas de Segurança do Paciente. O acesso aos dados no PatoBank também obteve a aprovação da Agência Nacional de Proteção de Dados. O estudo não requer contato direto com o paciente, portanto, não é necessária a aprovação do comitê de ética regional.

Este estudo é retrospectivo e, portanto, não pode influenciar qualquer curso de tratamento ou resultado.

Lista de referência

1. El-Galaly, T.C. et al. O número de locais extranodais avaliados por PET/CT é um poderoso preditor de recidiva do SNC para pacientes com linfoma difuso de grandes células B: um estudo multicêntrico internacional de 1.532 pacientes tratados com quimioimunoterapia. EUR. J. Câncer 75, 195-203 (2017).
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