Biomarkkerien käyttö keskushermoston osallistumisen ennustamiseen diffuusissa suuressa B-soluisessa lymfoomassa: tanskalainen valtakunnallinen rekisteritutkimus (COO-CNS)

Tausta Diffuse Large B-solu Lymfooma (DLBCL) on pahanlaatuinen, aggressiivinen lymfoidisyöpä. Tanskassa ilmaantuvuus on noin 450 tapausta vuodessa. 2/3:ssa tapauksista täydellinen remissio saavutetaan immunokemoterapialla. Loput 30 % kokee uusiutumisen ja 5 %:lla potilaista tämä tapahtuu keskushermostossa (CNS). Keskushermoston uusiutumisen ennuste on erittäin huono, ja kokonaiseloonjäämisaika on 3–6 kuukautta1.

Keskushermoston uusiutumisen riskissä olevien potilaiden tunnistamiseksi IPI-pisteitä on kehitetty ja validoitu tosielämän datan2 avulla CNS-IPI-pisteiksi, mukaan lukien viisi IPI-kriteeriä (ikä yli 60 vuotta, vaiheen III tai IV sairaus, kohonnut seerumi LDH, ECOG-suorituskyky >1, enemmän kuin 1 ekstranodaalinen kohta), johon on lisätty lisämunuaisiin tai munuaisiin paikallinen sairaus. CNS-IPI jakaa potilaat kolmeen riskiryhmään riskitekijöiden lukumäärän mukaan (matala 0-1, keskitaso 2-3 ja korkea riski 4-6, mikä vastaa 2 vuoden keskushermoston uusiutumistiheyttä 0,6 %, 3, 4 prosenttia ja 10,2 prosenttia).

Keskushermoston profylaksia voidaan antaa kahdella eri tavalla; joko injektoituna intratekaalisesti (IT) tai suonensisäisesti (kutsutaan suureksi annokseksi (HD)) lääkkeillä, joilla on vakiintunut kyky tunkeutua veri-aivoesteen läpi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat herättäneet huolta keskushermoston ehkäisyn tehokkuudesta, ja nykyiset todisteet ovat ongelmallisia seuraavissa asioissa:

Yleensä tutkimukset ovat pieniä ja niitä rajoittaa keskushermoston uusiutumisen alhainen tapaus3 4

• Potilasvalinta (esim. potilailla, jotka saavat ennaltaehkäisyä sinänsä, on suurempi keskushermoston uusiutumisen riski kuin taustapopulaatiolla), mikä johtaa useampaan keskushermoston uusiutumisen määrään ennaltaehkäisyä saavilla potilailla
• Ennaltaehkäisy lääkärin valinnan mukaan5
• Joissakin rekisteriin perustuvissa tutkimuksissa ei voida erottaa annetun ennaltaehkäisyn ajoitusta tai tyyppiä1. Viimeaikaiset prospektiiviset tutkimukset, joissa keskityttiin HD-profylaksiin, ovat kuitenkin osoittaneet odotettua pienemmän keskushermostotapahtumien määrän67. Lisäksi on nostettu esiin kysymys, onko annostelun ajoituksella merkitystä sen perusteella, että useimmat pahenemisvaiheet ilmaantuvat ensimmäisten 6 kuukauden aikana hoidon jälkeen ja voivat siten viitata piilevään keskushermoston toimintaan diagnoosihetkellä6.

Viimeaikaisissa Tanskan ohjeissa suositellaan profylaktisen IV HD MTX:n antamista systeemisen hoidon alkuvaiheessa. Toksisuuden vuoksi iäkkäille potilaille tai potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, on kuitenkin saatava joko alennetun annoksen HD MTX tai IT MTX.

Alkuperäsolu DLBCL voidaan jakaa geeniekspressioanalyysillä kolmeen eri tyyppiin alkuperäsolun perusteella (eli vastaavan normaalin solun kehitysvaiheen perusteella, josta sairaus syntyy): itukeskuksen B-solun (GCB) kaltaiseen alatyyppiin. , aktivoitu B-solu (ABC) kaltainen alatyyppi ja luokittelematon8. Kliinisessä ympäristössä geeniekspression profilointia ei yleisesti käytetä, mutta alajako voidaan arvioida immunohistokemialla, jossa kaksi alaryhmää voidaan tunnistaa GCB:ksi ja ei-GCB:ksi markkereiden CD10, BCL6 ja MUM1 avulla. Alajaolla on prognostinen merkitys, koska potilailla, joilla on GCB:n kaltainen alatyyppi, 5 vuoden OS on 76 % vs. 34 % ei-GCB-ryhmässä9. Lisäksi tutkimukset ovat havainneet suuremman keskushermoston uusiutumisen riskin ABC:n kaltaisessa alatyypissä verrattuna GCB-alatyyppiin10.

Kuten aiemmin on kuvattu, CNS-IPI jakaa potilaat suuren riskin ryhmään (CNS-IPI 4-5), jossa keskushermoston uusiutumisen riski on 10,2 %, ja keskushermoston ennaltaehkäisyä suositellaan tämän jakamisen perusteella. Kuitenkin uusiutumisriski, jonka spesifisyys on 10,2 %, johtaa siihen, että lähes 90 % potilaista saa mahdollisesti "tarpeettoman" profylaktisen kemoterapian, jolla on myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Parempien kerrostustyökalujen tarve on ilmeinen. Yhdessä GOYA-tutkimuksen tiedoista julkaistussa tutkimuksessa COO on integroitu keskushermoston IPI:hen ja havaittiin lisääntynyt herkkyys kahden vuoden uusiutumisriskillä 15,2 % korkean riskin ryhmässä11.

Kaksinkertainen osuma/kolmioiskumuslymfoomat Kaksinkertainen osuma (DHL) esiintyy noin 5-10 %:lla äskettäin diagnosoiduista DLBCL-potilaista, joilla on proto-onkogeenien MYC ja BCL2 ja/tai BCL6 uudelleenjärjestelyt. Suurempi ryhmä äskettäin diagnosoituja DLBCL-potilaita (30-40 %) on MYC/BCL2-koekspressoreita (kaksoisilmentäjät, DEL)12. Potilailla, joilla on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL 6 -transformaatio, tiedetään olevan huonompi käyttöjärjestelmä ja huonompi vaste tavallisella R-CHOP13-hoidolla. Mitä tulee keskushermoston uusiutumisen riskiin, yksi DHL-tutkimus osoitti lisääntyneen keskushermoston uusiutumisen riskin HR-arvolla 2,14 kolmen vuoden seurantajakson aikana14 Nämä havainnot ovat aiempien, mutta pienempien tutkimusten mukaisia15 16.

Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että DEL yksinään oli riippumaton keskushermoston uusiutumisen riski. Cox-regressiomonimuuttujaanalyysissä, joka sisältää COO (IHC), IPI-ryhmän ja MYC/BCL2 (IHC), vain IPI (HR 2,18, P = 0,02) ja MYC + BCL2+ IHC (HR = 3,76, P=0,007) liittyivät lisääntyneeseen keskushermoston uusiutumisen riskiin.17 Muut eivät kuitenkaan ole voineet vahvistaa tätä yhteyttä.11

Tavoitteet Tämän retrospektiivisen, rekisteripohjaisen kohorttitutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on validoida CNS-IPI ja arvioida, parantaako biomarkkereiden lisääminen alkuperäsolun (COO) ja kaksoisosuma (DH) DLBCL:n osalta myöhemmän keskushermoston uusiutumisen ennustetta. Lisäksi tutkimme CNS-IPI:n ennustusarvoa keskushermoston uusiutumisen laajuuden ja lokalisoinnin suhteen sekä korrelaatiota keskushermoston uusiutumisen ja primaaristen ekstranodaalisten ilmenemismuotojen välillä. Lopuksi pyrimme arvioimaan keskushermoston ennaltaehkäisyn tyypin ja ajoituksen vaikutusta.

Näkökulmat Keskushermoston uusiutumisen synkkä ennuste on ratkaisematon ongelma potilaille ja kliinikoille maailmanlaajuisesti. Keskushermostoprofylaksin toksisuus, CNS-IPI:n alhainen herkkyys ja spesifisyys sekä ristiriitaiset tulokset kliinisistä tutkimuksista vaikuttavat siihen, ettei yksimielisyyttä ole saavutettu koskien ennaltaehkäisyn antamista ja tyyppiä. Paremman näytön tarve kliinisen käytännön ohjaamiseksi on ilmeinen. Huolimatta retrospektiivisen tutkimuksen luontaisista rajoituksista, suuresta populaatiopohjaisesta kohortista LYFO- ja PatoBank-tietokantoja käyttävän reaalimaailman datan odotetaan edelleen selventävän biomarkkerien ennustevaikutusta sekä parasta mahdollista kliinistä käytäntöä.

menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu Retrospektiivinen usean keskuksen kohorttitutkimus, jossa paikalliset tutkijat keräävät tietoja kaikilta viideltä Tanskan alueelta (pääkaupunkiseutualue, alue Seelanti, Etelä-Tanska, Keski-Jyllanti ja Pohjois-Jyllanti).

Tanskan valtakunnallisesta lymfoomatietokannasta LYFO kerätään tiedot kaikista 1.1.2014 alkaen diagnosoiduista DLBCL-potilaista. 1.1.2021 asti. Tämä johtaa yhteensä arviolta 2969 potilaaseen, mikä vastaa 424 tapauksen ilmaantuvuutta vuodessa. Potilaille, joilla on keskushermoston uusiutumista, suoritetaan sairauskertomus, jossa keskitytään pahenemiskohtaan ja ennaltaehkäisyn tyyppiin (jos sitä annetaan).

Lisäksi Danish Pathology rekisterin tietojen fuusio antaa tietoa suoritetuista ICH- ja FISH-analyyseistä.

Tiedonkeruu Tietojen kerääjät rekisteröivät tiedot RedCapissa. RedCap on Tanskan tietosuojaviraston hyväksymä sähköinen, turvallinen tiedonkeruualusta arkaluonteisten potilastietojen tallentamiseen. Paikalliset/alueelliset tiedonkerääjät pääsevät RedCapissa olevaan kansioon, jossa on potilaiden CPR-numerot yksin omalla osastollaan tai alueellaan, ja CRF:t täytetään suoraan RedCapissa. Pääsyn potilastietoihin myöntää osastopäällikkö eri tiedonkeruupisteissä.

Tilastot Ensisijainen tulos analysoidaan selviytymistilastojen avulla. Kaplan-Meier-käyriä käytetään kuvaamaan keskushermoston uusiutumisaikaa ja keskushermoston uusiutumisen riskiä. CNS-IPI:n, COO:n ja DH:n ennustearvojen arvioimiseen käytetään Coxin suhteellisia vaaramalleja muilla mittareilla korjattuna.

Toissijaiset tulokset koostuvat pääasiassa alaryhmäanalyyseistä, ja ne analysoidaan samoilla menetelmillä kuin ensisijainen tulos. Kokonaiseloonjäämistä analysoidaan käyttämällä Kaplan-Meier-tilastoja ja Cox-suhteellisia vaaramalleja.

Lisäksi tehdään kuvaavia tilastoja tutkimuspopulaation kuvaamiseksi.

Tilastolaskelmat suoritetaan SAS:lla, R:llä tai vastaavalla. Ensisijaisten ja toissijaisten tulosten tulokset esitetään 95 %:n luottamusvälillä. Kaikki P-arvot ovat kaksipuolisia ja alle 0,05 p-arvoja pidetään tilastollisesti merkittävinä.

Etiikka Tutkimus on saanut alueellisen tietosuojaviraston ja Tanskan potilasturvallisuusviranomaisen hyväksynnän. Pääsy PatoBankin tietoihin on lisäksi saanut kansallisen tietosuojaviraston hyväksynnän. Tutkimus ei vaadi suoraa potilaskontaktia, joten alueellisen eettisen toimikunnan hyväksyntää ei tarvita.

Tämä tutkimus on retrospektiivinen, eikä siksi voi vaikuttaa mihinkään hoidon kulkuun tai lopputulokseen.

Lähdeluettelo

1. El-Galaly, T. C. et ai. PET/CT-skannauksella arvioitu ekstranodaalisten kohtien määrä ennustaa vahvasti keskushermoston uusiutumista potilailla, joilla on diffuusi suuri B-solulymfooma: Kansainvälinen monikeskustutkimus, jossa oli 1532 kemoimmunoterapialla hoidettua potilasta. euroa J. Cancer 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. et ai. CNS International Prognostic Index: Riskimalli keskushermoston uusiutumiseen potilailla, joilla on diffuusi suuri B-solulymfooma, joita hoidetaan R-CHOP:lla. J. Clin. Oncol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, W. M. et ai. Keskushermoston (CNS) uusiutuminen diffuusissa suurten B-solujen lymfoomassa (DLBCL): pre- ja post-rituksimabi. Ann. Hematol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, J. S. Edistyminen riskinarvioinnissa ja keskushermoston uusiutumisen ennaltaehkäisyssä diffuusissa suurten B-solujen lymfoomassa. Haematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, T. A., Djebbari, F., Kirkwood, A. A. & Collins, G. P. Systemaattinen katsaus keskushermoston ennaltaehkäisyn tehokkuuteen erillisellä intratekaalisella kemoterapialla diffuusia suuria B-solulymfoomapotilaita sairastavilla, joita hoidettiin antrasykliinipohjaisella kemoterapialla rituksimabiaikakaudella. Hematologica haetol.2019.229948 (2019) doi: 10.3324/haetol.2019.229948.
6. Holte, H. et ai. Annoksella tiivistetty kemoimmunoterapia, jota seuraa systeeminen keskushermoston estohoito nuoremmille suuren riskin diffuusia suuria B-soluja/follikulaarisia asteen 3 lymfoomapotilaille: Vaiheen II pohjoismaisen lymfoomaryhmän tutkimuksen tulokset. Ann. Oncol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, A. J. M. et ai. Riskiin räätälöity keskushermoston profylaksi 200:n rituksimabin aikakaudella hoidetulla diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavalla potilaalla. Br. J. Haetol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, A. A. et ai. Erilaiset diffuusi suurten B-solujen lymfooman tyypit, jotka tunnistetaan geeniekspressioprofiloinnilla. Nature 403, 503-511 (2000).
9. Hans, C. P. et ai. Diffuusin suuren B-solulymfooman molekyyliluokituksen vahvistaminen immunohistokemialla käyttämällä kudosmikrosirua. Blood 103, 275-282 (2004).
10. Savage, K. J. et ai. Immunohistokemian MYC:n ja BCL2:n kaksoisilmentymisen vaikutus keskushermoston uusiutumisen riskiin DLBCL:ssä. Blood 127, 2182-2188 (2016).
11. Klanova, M. et ai. Alkuperäsolun integrointi kliiniseen CNS International Prognostic Indexiin parantaa keskushermoston uusiutumisen ennustetta DLBCL:ssä. Blood 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, C. Y., Oki, Y., Westin, J. R. & Turturro, F. Kliinisen opas kaksoislymfoomaan. Br. J. Haetol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, D. J. et ai. Kaksinkertaisen osuman lymfoomapotilaiden tulokset, jotka saavuttavat ensimmäisen täydellisen remission. J. Clin. Oncol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. et ai. Kaksoislymfooma: MD Anderson Cancer Centerin kliininen kokemus. Br. J. Haetol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. et ai. Uudelleenjärjestelyt ovat aggressiivisia kasvaimia, joilla on kliinisiä ja. Olen. J. Surg. Pathol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouill, S. et ai. Diffuusin suuren B-solulymfooman kliininen esitys ja ennuste, jossa on t(14;18) ja 8q24/c-MYC-uudelleenjärjestely. Haematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Villi. Ei otsikkoa. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).