Het gebruik van biomarkers om CZS-betrokkenheid bij diffuus grootcellig B-cellymfoom te voorspellen: een Deens landelijk registeronderzoek (COO-CNS)

Achtergrond Diffuus Grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is een kwaadaardige, agressieve lymfoïde kanker. De incidentie in Denemarken is ongeveer 450 gevallen per jaar. In 2/3 van de gevallen wordt volledige remissie bereikt met immunochemotherapie. De overige 30% krijgt een terugval en bij 5% van de patiënten gebeurt dit in het centrale zenuwstelsel (CZS). CZS-terugval heeft een zeer slechte prognose met een totale overleving van 3-6 maanden1.

Om patiënten te identificeren die risico lopen op CZS-terugval, is de IPI-score verder uitgewerkt en gevalideerd met behulp van gegevens uit het echte leven2 tot de CZS-IPI-score, inclusief de vijf IPI-criteria (leeftijd ouder dan 60 jaar, stadium III of IV ziekte, verhoogd serum LDH, ECOG-prestatiestatus >1, meer dan 1 extranodale plaats) met daarnaast een ziekte gelokaliseerd in de bijnieren of de nieren. De CNS-IPI verdeelt de patiënten in drie risicogroepen op basis van het aantal risicofactoren (laag 0-1, gemiddeld 2-3 en hoog risico 4-6, wat overeenkomt met 2-jaars CZS-terugvalpercentages van 0,6%, 3, respectievelijk 4% en 10,2%).

CZS-profylaxe kan op twee verschillende manieren worden toegediend; hetzij intrathecaal (IT) of intraveneus (hoge dosis genoemd, (HD)) geïnjecteerd met geneesmiddelen met een goed ingeburgerd vermogen om de bloed-hersenbarrière te penetreren. Recente studies hebben zorgen geuit over de werkzaamheid van CZS-profylaxe, en het huidige bewijs is problematisch met betrekking tot:

Over het algemeen zijn de onderzoeken klein en beperkt door het lage aantal CZS-relapsen3 4

• Patiëntenselectie (bijv. patiënten die profylaxe als zodanig krijgen, hebben een hoger risico op CZS-terugval dan de achtergrondpopulatie) wat resulteert in een hoger percentage CZS-terugval bij patiënten die profylaxe krijgen
• Profylaxe gegeven naar keuze van de arts5
• Sommige op register gebaseerde studies kunnen geen onderscheid maken tussen de timing of het type toegediende profylaxe1 Recente prospectieve studies met focus op ZvH-profylaxe hebben echter een lager dan verwacht aantal CZS-gebeurtenissen aangetoond67. Verder is de vraag gerezen of de timing van de toediening ertoe doet op basis van het feit dat de meeste recidieven optreden binnen de eerste 6 maanden na de behandeling en dus kunnen wijzen op occulte CZS-betrokkenheid op het moment van diagnose6.

In de recente Deense richtlijnen wordt toediening van profylactische IV HD MTX aanbevolen vroeg in de systemische behandeling. Vanwege toxiciteit moeten oudere patiënten of patiënten met nierfalen echter HD MTX of IT MTX in een lagere dosering krijgen.

Oorsprongscel DLBCL kan door genexpressie-analyse worden onderverdeeld in drie verschillende typen op basis van de cel van oorsprong (dwz het stadium van de equivalente normale celontwikkeling waaruit de ziekte ontstaat): het kiemcentrum B-cel (GCB)-achtig subtype , het geactiveerde B-cel (ABC)-achtige subtype en niet te classificeren8. In de klinische setting wordt genexpressieprofilering niet vaak gebruikt, maar de onderverdeling kan worden benaderd door immunohistochemie, waarbij twee subgroepen kunnen worden geïdentificeerd als GCB en niet-GCB door de markers CD10, BCL6 en MUM1. De onderverdeling is van prognostisch belang aangezien patiënten met een GCB-achtig subtype een OS van 5 jaar hebben van 76% versus 34% in de niet-GCB-groep9. Bovendien hebben onderzoeken een hoger risico op CZS-terugval gevonden bij het ABC-achtige subtype in vergelijking met het GCB-subtype10.

Zoals eerder beschreven, worden patiënten door CZS-IPI gestratificeerd in een groep met een hoog risico (CNS-IPI 4-5) met een risico op terugval van het CZS van 10,2% en toediening van CZS-profylaxe wordt aanbevolen op basis van deze stratificatie. Een terugvalrisico met een specificiteit van 10,2% leidt er echter toe dat bijna 90% van de patiënten potentieel 'onnodige' profylactische chemotherapie krijgt met toxische bijwerkingen. De behoefte aan betere stratificatietools is duidelijk. Een studie gepubliceerd op gegevens van de GOYA-studie heeft COO geïntegreerd in de CNS-IPI en vond een verhoogde gevoeligheid met een terugvalrisico van 15,2% over twee jaar in de hoogrisicogroep11.

Double hit/triple hit lymfomen Een double hit (DHL) is aanwezig bij ongeveer 5-10% van de nieuw gediagnosticeerde DLBCL-patiënten met herschikkingen van de proto-oncogenen MYC en BCL2 en/of BCL6. Een grotere groep nieuw gediagnosticeerde DLBCL-patiënten (30-40 %) zijn MYC/BCL2-co-expressoren (dubbele expressors, DEL)12. Het is bekend dat patiënten met MYC- en BCL2- en/of BCL 6-transformatie een slechtere OS hebben met een slechtere respons op standaardbehandeling met R-CHOP13. Met betrekking tot het risico op CZS-terugval toonde een studie over DHL een verhoogd risico op CZS-terugval met een HR van 2,14 gedurende een follow-upperiode van drie jaar14. Deze bevindingen komen overeen met eerdere, maar kleinere studies15 16.

Een andere studie wees uit dat DEL alleen een onafhankelijk risico op CZS-terugval vormde. In Cox-regressie multivariate analyse inclusief de COO (IHC), IPI-groep en MYC/BCL2 (IHC), alleen de IPI (HR 2,18, P=0,02) en MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P=0,007) waren geassocieerd met een verhoogd risico op terugval in het CZS.17 Anderen hebben deze associatie echter niet kunnen bevestigen.11

Doelstellingen Het primaire doel van deze retrospectieve, op registers gebaseerde cohortstudie is om de CNS-IPI te valideren en te evalueren of de toevoeging van biomarkers voor cell of origin (COO) en double hit (DH) DLBCL de voorspelling van latere terugval in het CZS verbetert. Verder zullen we de voorspellende waarde van de CZS-IPI met betrekking tot de omvang en lokalisatie van CZS-terugval onderzoeken en de correlatie tussen CZS-terugval en primaire extranodale manifestaties onderzoeken. Ten slotte willen we het effect van het type en de timing van CZS-profylaxe evalueren.

Perspectieven De sombere prognose van CZS-terugval is een onopgelost probleem voor patiënten en clinici wereldwijd. De toxiciteit van de CZS-profylaxe, de lage sensitiviteit en specificiteit van de CZS-IPI en de tegenstrijdige resultaten van klinische studies dragen bij aan het gebrek aan consensus over zowel de toediening van als het type profylaxe. De behoefte aan beter bewijs om de klinische praktijk te sturen is duidelijk. Ondanks de inherente beperkingen van een retrospectieve studie, wordt verwacht dat real-world gegevens van een groot populatiegebaseerd cohort met behulp van de LYFO- en PatoBank-databases het prognostische effect van biomarkers en de best mogelijke klinische praktijk verder zullen verduidelijken.

methoden

Onderzoeksopzet Een retrospectief cohortonderzoek in meerdere centra met gegevensverzameling uit alle vijf de Deense regio's (hoofdstedelijke regio, regio Zeeland, Zuid-Denemarken, Midden-Jutland en Noord-Jutland) door lokale onderzoekers.

Van de Deense landelijke lymfoomdatabase, LYFO, zullen gegevens worden verzameld over alle patiënten met de diagnose DLBCL vanaf 1.1.2014 tot 1.1.2021. Dit zal resulteren in een geschat totaal van 2969 patiënten, wat overeenkomt met de incidentie van 424 gevallen per jaar. Bij de patiënten met CZS-terugval zal een beoordeling van het medisch dossier worden uitgevoerd met de nadruk op de plaats van terugval en het type profylaxe (indien toegediend).

Bovendien zal een samenvoeging van gegevens uit het Deense pathologieregister informatie opleveren over uitgevoerde ICH- en FISH-analyses.

Dataverzameling Data worden door de dataverzamelaars geregistreerd in RedCap. RedCap is een elektronisch, beveiligd platform voor gegevensverzameling dat is goedgekeurd door het Deense bureau voor gegevensbescherming om gevoelige patiëntinformatie op te slaan. Alleen de lokale/regionale dataverzamelaars krijgen in RedCap een map met reanimatienummers van patiënten van de eigen afdeling of regio en de CRF's worden direct in RedCap ingevuld. Toegang tot de medische dossiers wordt verleend door het afdelingshoofd op de verschillende sites van gegevensverzameling.

Statistieken De primaire uitkomst wordt geanalyseerd met behulp van overlevingsstatistieken. Kaplan-Meier-curven zullen worden gebruikt voor het beschrijven van de tijd tot CZS-terugval en het risico op CZS-terugval. Cox-modellen voor proportioneel risico zullen worden gebruikt om de prognostische waarde van CNS-IPI, COO en DH te evalueren, gecorrigeerd voor andere maatregelen.

Secundaire uitkomsten bestaan ​​voornamelijk uit subgroepanalyses en zullen worden geanalyseerd met vergelijkbare methoden als de primaire uitkomst. De totale overleving zal worden geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-statistieken en Cox-proportionele gevarenmodellen.

Verder zullen beschrijvende statistiek worden uitgevoerd om de onderzoekspopulatie te beschrijven.

Statistische berekeningen worden uitgevoerd met behulp van SAS, R of vergelijkbaar. Resultaten voor primaire en secundaire uitkomsten worden gepresenteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Alle P-waarden zijn tweezijdig en p-waarden onder 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

Ethiek Het onderzoek is goedgekeurd door het regionale bureau voor gegevensbescherming en de Deense autoriteiten voor patiëntveiligheid. Toegang tot de gegevens in PatoBank is bovendien goedgekeurd door het nationale bureau voor gegevensbescherming. De studie vereist geen direct patiëntencontact, dus goedkeuring van de regionale ethische commissie is niet nodig.

Deze studie is retrospectief en kan daarom geen enkele behandeling of uitkomst beïnvloeden.

Referentielijst

1. El-Galaly, TC et al. Het aantal extranodale locaties dat is beoordeeld met een PET/CT-scan is een krachtige voorspeller van CZS-terugval voor patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom: een internationale multicenter studie van 1532 patiënten die werden behandeld met chemo-immunotherapie. EUR. J. Kanker 75, 195-203 (2017).
2. Schmitz, N. et al. CNS International Prognostic Index: een risicomodel voor CZS-recidief bij patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom behandeld met R-CHOP. J Clin. Oncol. 34, 3150-3156 (2016).
3. Tai, W.M. et al. Terugval van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL): pre- en postrituximab. Ann. Hematol. 90, 809-818 (2011).
4. Qualls, D. & Abramson, JS Vooruitgang in risicobeoordeling en profylaxe voor terugval van het centrale zenuwstelsel bij diffuus grootcellig B-cellymfoom. Hematologica 104, 25-34 (2019).
5. Eyre, TA, Djebbari, F., Kirkwood, AA & Collins, GP Een systematische review van de werkzaamheid van CZS-profylaxe met stand-alone intrathecale chemotherapie bij patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom die werden behandeld met op anthracycline gebaseerde chemotherapie in het rituximab-tijdperk. Hematologica haematol.2019.229948 (2019) doi:10.3324/haematol.2019.229948.
6. Holte, H. et al. Dosis-verdichte chemo-immunotherapie gevolgd door systemische profylaxe van het centrale zenuwstelsel voor jongere hoog-risico diffuse grote B-cel / folliculair graad 3 lymfoompatiënten: resultaten van een fase II Noordse lymfoomgroepstudie. Ann. Oncol. 24, 1385-1392 (2013).
7. Ferreri, A.J.M. et al. Op risico afgestemde CZS-profylaxe in een mono-institutionele serie van 200 patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom die werden behandeld in het rituximab-tijdperk. br. J. Haematol. 168, 654-662 (2015).
8. Alizadeh, A.A. et al. Verschillende soorten diffuus grootcellig B-cellymfoom geïdentificeerd door genexpressieprofilering. Nature 403, 503-511 (2000).
9. Hans, C.P. et al. Bevestiging van de moleculaire classificatie van diffuus grootcellig B-cellymfoom door immunohistochemie met behulp van een weefselmicroarray. Bloed 103, 275-282 (2004).
10. Savage, KJ et al. Impact van dubbele expressie van MYC en BCL2 door immunohistochemie op het risico van CZS-terugval bij DLBCL. Bloed 127, 2182-2188 (2016).
11. Klanova, M. et al. Integratie van cel van oorsprong in de klinische CNS International Prognostic Index verbetert de voorspelling van CZS-terugval in DLBCL. Bloed 133, 919-926 (2019).
12. Cheah, C. Y., Oki, Y., Westin, J. R. & Turturro, F. Een gids voor clinici voor lymfomen met dubbele hit. br. J. Haematol. 168, 784-795 (2015).
13. Landsburg, D.J. et al. Uitkomsten van patiënten met double-hit lymfoom die voor het eerst volledige remissie bereiken. J Clin. Oncol. 35, 2260-2267 (2017).
14. Oki, Y. et al. Double hit lymphoma: de klinische ervaring van het MD Anderson Cancer Center. br. J. Haematol. 166, 891-901 (2014).
15. Snuderl, M. et al. Herschikkingen zijn agressieve neoplasmata met klinische en. Ben. J. Surg. pathol. 34, 327-340 (2010).
16. Le Gouil, S. et al. De klinische presentatie en prognose van diffuus grootcellig B-cellymfoom met herschikking van t(14;18) en 8q24/c-MYC. Haematologica 92, 1335-1342 (2007).
17. Wild. Geen titel. https://ashpublications.org/blood/article/124/21/4 (2014).