미만성 거대 B세포 림프종에서 CNS 침범을 예측하기 위한 바이오마커의 사용: 덴마크 전국 레지스트리 연구 (COO-CNS)

배경 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 악성의 공격적인 림프성 암입니다. 덴마크의 발병률은 연간 약 450건입니다. 경우의 2/3에서 면역 화학 요법으로 완전한 관해가 달성됩니다. 나머지 30%는 재발을 경험할 것이고 환자의 5%에서는 중추신경계(CNS)에서 재발할 것입니다. CNS 재발은 전체 생존 기간이 3-6개월로 매우 불량한 예후를 보입니다1.

CNS 재발 위험이 있는 환자를 식별하기 위해 IPI 점수는 5가지 IPI 기준(60세 이상, 3기 또는 4기 질환, 혈청 상승 LDH, ECOG 수행 상태 >1, 1개 이상의 결절외 부위) 부신 또는 신장에 국한된 질병 추가. CNS-IPI는 위험 요인의 수에 따라 환자를 3개의 위험 그룹으로 분류합니다(낮은 0-1, 중간 2-3 및 높은 위험 4-6, 2년 CNS 재발률 0.6%, 3, 각각 4% 및 10,2%).

CNS 예방은 두 가지 다른 접근 방식으로 시행할 수 있습니다. 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 능력이 잘 확립된 약물을 척수강내(IT) 또는 정맥내(고용량(HD)라고 함) 주사합니다. 최근 연구는 CNS 예방의 효능에 대한 우려를 제기했으며 현재 증거는 다음과 관련하여 문제가 있습니다.

일반적으로 연구는 규모가 작고 CNS 재발률이 낮기 때문에 제한적입니다3 4

• 환자 선택(즉. 그 자체로 예방을 받는 환자는 배경 모집단보다 CNS 재발 위험이 더 높으므로 예방을 받는 환자에서 더 높은 CNS 재발률을 초래합니다.
• 임상의의 선택에 따른 예방5
• 일부 등록 기반 연구는 시행되는 예방 조치의 시기 또는 유형을 구별할 수 없습니다1 그러나 HD 예방에 초점을 맞춘 최근의 전향적 연구에서는 CNS 사건67이 예상보다 낮은 것으로 나타났습니다. 또한 대부분의 재발이 치료 후 처음 6개월 이내에 발생하고 따라서 진단 당시 잠복 중추신경계 침범을 암시할 수 있다는 사실에 근거하여 투여 시기가 중요한지에 대한 의문이 제기되었습니다6.

최근 덴마크 가이드라인에서는 예방적 IV HD MTX 투여가 전신 치료 초기에 권장됩니다. 그러나 독성으로 인해 고령 환자 또는 신부전 환자는 용량 감소된 HD MTX 또는 IT MTX를 투여받아야 합니다.

기원 세포 DLBCL은 유전자 발현 분석에 의해 기원 세포(즉, 질병이 발생하는 동등한 정상 세포 발달 단계)에 기초한 세 가지 다른 유형으로 세분될 수 있습니다: 배중심 B 세포(GCB) 유사 하위 유형 , 활성화된 B 세포(ABC) 유사 하위 유형 및 분류 불가능8. 임상 환경에서 유전자 발현 프로파일링은 일반적으로 사용되지 않지만 세분은 CD10, BCL6 및 MUM1 마커에 의해 두 하위 그룹이 GCB 및 비-GCB로 식별될 수 있는 면역조직화학에 의해 근사화될 수 있습니다. GCB와 유사한 하위 유형을 가진 환자의 5년 OS가 76% 대 비-GCB 그룹9의 34%이므로 세분은 예후적으로 중요합니다9. 또한, 연구에 따르면 GCB 하위 유형10에 비해 ABC 유사 하위 유형에서 CNS 재발 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다.

앞서 설명한 바와 같이 CNS-IPI는 환자를 CNS 재발 위험이 10.2%인 고위험군(CNS-IPI 4-5)으로 계층화하고 이 계층화를 기반으로 CNS 예방 조치를 권장합니다. 그러나 특이도가 10.2%인 재발 위험으로 인해 거의 90%의 환자가 독성 부작용이 있는 '불필요한' 예방적 화학 요법을 잠재적으로 받게 됩니다. 더 나은 계층화 도구에 대한 필요성은 명백합니다. GOYA 임상시험의 데이터에 대해 발표된 한 연구는 COO를 CNS-IPI에 통합했으며 고위험군11에서 2년 재발 위험이 15,2%로 증가된 민감도를 발견했습니다.

더블 히트/트리플 히트 림프종 더블 히트(DHL)는 원발암유전자 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6의 재배열이 있는 새로 진단된 DLBCL 환자의 약 5-10%에 존재합니다. 새로 진단된 DLBCL 환자의 더 큰 그룹(30-40%)은 MYC/BCL2 동시 발현자(이중 발현자, DEL)12입니다. MYC 및 BCL2 및/또는 BCL 6 변환 환자는 R-CHOP13을 사용한 표준 치료에 대한 반응이 더 좋지 않은 더 나쁜 OS를 갖는 것으로 알려져 있습니다. CNS 재발 위험과 관련하여 DHL에 대한 한 연구에서는 3년 추적 관찰 기간 동안 HR 2,14로 CNS 재발 위험이 증가한 것으로 나타났습니다.

또 다른 연구에서는 DEL 단독이 CNS 재발의 독립적인 위험임을 발견했습니다. COO(IHC), IPI 그룹 및 MYC/BCL2(IHC)를 포함한 Cox 회귀 다변량 분석에서 IPI(HR 2.18, P=0.02) 및 MYC+BCL2+ IHC(HR=3.76, P=0.007) 중추신경계 재발 위험 증가와 관련이 있었습니다.17 그러나 다른 사람들은 이러한 연관성을 확인할 수 없었습니다.11

목표 이 후향적 레지스터 기반 코호트 연구의 주요 목표는 CNS-IPI를 검증하고 기원 세포(COO) 및 이중 적중(DH) DLBCL에 대한 바이오마커 추가가 후기 CNS 재발의 예측을 개선하는지 여부를 평가하는 것입니다. 또한, CNS 재발의 정도 및 국소화와 관련하여 CNS-IPI의 예측 가치를 탐구하고 CNS 재발과 일차 림프절 외 징후 사이의 상관관계를 조사할 것입니다. 마지막으로, 우리는 CNS 예방의 유형과 시기의 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다.

전망 CNS 재발의 암울한 예후는 전 세계적으로 환자와 임상의에게 해결되지 않은 문제입니다. CNS-예방의 독성, CNS-IPI의 낮은 민감도 및 특이성 및 임상 연구의 상충되는 결과는 예방의 유형뿐만 아니라 투여에 관한 합의 부족에 기여하는 요인입니다. 임상 실습을 안내하기 위한 더 나은 증거의 필요성은 명백합니다. 후향적 연구의 고유한 한계에도 불구하고, LYFO 및 PatoBank 데이터베이스를 사용하는 대규모 인구 기반 코호트의 실제 데이터는 가능한 최상의 임상 실습뿐만 아니라 바이오마커의 예후 효과를 더욱 명확히 할 것으로 예상됩니다.

행동 양식

연구 설계 현지 조사자가 덴마크의 5개 지역(수도권 지역, 질란 지역, 덴마크 남부, 유틀란트 중부 및 유틀란트 북부)에서 데이터를 수집한 후향적 다중 센터 코호트 연구.

덴마크 전국 림프종 데이터베이스인 LYFO에서 2014년 1월 1일부터 DLBCL 진단을 받은 모든 환자에 대한 데이터를 수집합니다. 2021년 1월 1일. 이로 인해 연간 424건의 발생률에 해당하는 총 2969명의 환자가 예상됩니다. CNS 재발 환자의 경우 재발 부위 및 예방 유형(투여된 경우)에 초점을 맞춰 의료 기록 검토를 수행합니다.

또한 덴마크 병리학 레지스트리의 데이터 융합은 수행된 ICH 및 FISH 분석에 대한 정보를 제공합니다.

데이터 수집 데이터는 데이터 수집기에 의해 RedCap에 등록됩니다. RedCap은 민감한 환자 정보를 저장하기 위해 덴마크 데이터 보호 기관에서 승인한 안전한 전자 데이터 수집 플랫폼입니다. 로컬/지역 데이터 수집자는 자신의 부서 또는 지역에서만 환자의 CPR 번호가 있는 RedCap의 폴더에 액세스하고 CRF는 RedCap에서 직접 완료됩니다. 의료 기록에 대한 액세스 권한은 데이터 수집의 여러 사이트에서 부서장이 부여합니다.

통계 주요 결과는 생존 통계를 사용하여 분석됩니다. Kaplan-Meier 곡선은 CNS 재발까지의 시간과 CNS 재발 위험을 설명하는 데 사용됩니다. Cox 비례 위험 모델은 다른 측정에 대해 조정된 CNS-IPI, COO 및 DH의 예후 값을 평가하는 데 사용됩니다.

2차 결과는 주로 하위 그룹 분석으로 구성되며 1차 결과와 유사한 방법을 사용하여 분석됩니다. 전체 생존은 Kaplan-Meier 통계 및 Cox-비례 위험 모델을 사용하여 분석됩니다.

또한 연구 모집단을 설명하기 위해 기술 통계가 수행됩니다.

통계 계산은 SAS, R 또는 이와 유사한 것을 사용하여 수행됩니다. 1차 및 2차 결과에 대한 결과는 95% 신뢰 구간으로 표시됩니다. 모든 P-값은 양측이며 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

윤리 이 연구는 지역 데이터 보호 기관과 덴마크 환자 안전 당국의 승인을 받았습니다. PatoBank의 데이터에 대한 액세스는 또한 국가 데이터 보호 기관의 승인을 받았습니다. 이 연구는 직접적인 환자 접촉을 요구하지 않으므로 지역 윤리 위원회의 승인이 필요하지 않습니다.

이 연구는 후향적이므로 치료 과정이나 결과에 영향을 미칠 수 없습니다.

참조 목록

1. El-Galaly, T.C. et al. PET/CT 스캔으로 평가한 결절외 부위의 수는 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 CNS 재발을 예측하는 강력한 지표입니다. 화학면역요법으로 치료받은 1532명의 환자를 대상으로 한 국제 다기관 연구입니다. 유로. J. Cancer 75, 195-203 (2017).
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