Die Verwendung von Biomarkern zur Vorhersage der ZNS-Beteiligung beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom: eine dänische landesweite Registerstudie (COO-CNS)

Hintergrund Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist ein bösartiger, aggressiver lymphoider Krebs. Die Inzidenz in Dänemark beträgt etwa 450 Fälle pro Jahr. In 2/3 der Fälle wird mit einer Immunchemotherapie eine komplette Remission erreicht. Die restlichen 30 % erleiden einen Rückfall und bei 5 % der Patienten tritt dieser im Zentralnervensystem (ZNS) auf. Ein ZNS-Rezidiv hat eine sehr schlechte Prognose mit einer Gesamtüberlebenszeit von 3-6 Monaten1.

Um Patienten mit einem Risiko für einen ZNS-Rückfall zu identifizieren, wurde der IPI-Score weiter ausgearbeitet und unter Verwendung von Daten aus dem wirklichen Leben2 zum CNS-IPI-Score validiert, einschließlich der fünf IPI-Kriterien (Alter über 60 Jahre, Erkrankung im Stadium III oder IV, erhöhtes Serum LDH, ECOG-Leistungsstatus >1, mehr als 1 extranodale Stelle) mit dem Zusatz einer Erkrankung, die in den Nebennieren oder den Nieren lokalisiert ist. Das CNS-IPI stratifiziert die Patienten in drei Risikogruppen entsprechend der Anzahl der Risikofaktoren (niedriges 0–1, mittleres 2–3 und hohes Risiko 4–6, was 2-Jahres-ZNS-Rückfallraten von 0,6 %, 3, 4 % bzw. 10,2 %).

Die ZNS-Prophylaxe kann auf zwei verschiedene Arten verabreicht werden; entweder intrathekal (IT) oder intravenös (als Hochdosis (HD) bezeichnet) injizierte Arzneimittel mit einer gut nachgewiesenen Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen. Jüngste Studien haben Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit der ZNS-Prophylaxe geäußert, und die aktuelle Evidenz ist problematisch in Bezug auf:

Im Allgemeinen sind die Studien klein und durch die niedrige Ereignisrate von ZNS-Schüben begrenzt3 4

• Patientenauswahl (bspw. Patienten, die per se eine Prophylaxe erhalten, haben ein höheres Risiko für einen ZNS-Rückfall als die Hintergrundpopulation), was zu einer höheren Rate von ZNS-Rückfällen bei den Patienten führt, die eine Prophylaxe erhalten
• Prophylaxe nach Wahl des Arztes5
• Einige registerbasierte Studien können nicht zwischen dem Zeitpunkt oder der Art der verabreichten Prophylaxe unterscheiden1 Jüngste prospektive Studien mit Schwerpunkt auf der Huntington-Prophylaxe haben jedoch eine niedrigere Anzahl von ZNS-Ereignissen als erwartet gezeigt67. Darüber hinaus wurde die Frage aufgeworfen, ob der Zeitpunkt der Verabreichung eine Rolle spielt, da die meisten Schübe innerhalb der ersten 6 Monate nach der Behandlung auftreten und somit eine okkulte ZNS-Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose impliziert werden kann6.

In den jüngsten dänischen Leitlinien wird die prophylaktische Gabe von IV HD MTX zu einem frühen Zeitpunkt der systemischen Behandlung empfohlen. Aufgrund der Toxizität müssen ältere Patienten oder Patienten mit Nierenversagen jedoch entweder HD-MTX mit reduzierter Dosis oder IT-MTX erhalten.

Ursprungszelle DLBCL kann durch Genexpressionsanalyse in drei verschiedene Typen unterteilt werden, basierend auf der Ursprungszelle (dh dem Stadium der äquivalenten normalen Zellentwicklung, aus der die Krankheit hervorgeht): der Keimzentrum-B-Zell (GCB)-ähnliche Subtyp , der aktivierte B-Zell (ABC)-ähnliche Subtyp und nicht klassifizierbar8. Im klinischen Umfeld wird Genexpressionsprofilierung nicht häufig verwendet, aber die Unterteilung kann durch Immunhistochemie angenähert werden, wobei zwei Untergruppen als GCB und Nicht-GCB durch die Marker CD10, BCL6 und MUM1 identifiziert werden können. Die Unterteilung ist von prognostischer Bedeutung, da Patienten mit GCB-ähnlichem Subtyp ein 5-Jahres-OS von 76 % gegenüber 34 % in der Nicht-GCB-Gruppe haben9. Darüber hinaus haben Studien ein höheres Risiko für einen ZNS-Rückfall beim ABC-ähnlichen Subtyp im Vergleich zum GCB-Subtyp festgestellt10.

Wie zuvor beschrieben, stratifiziert CNS-IPI Patienten in eine Hochrisikogruppe (CNS-IPI 4-5) mit einem Risiko eines ZNS-Rezidivs von 10,2 % und die Verabreichung einer ZNS-Prophylaxe wird basierend auf dieser Stratifizierung empfohlen. Ein Rückfallrisiko mit einer Spezifität von 10,2 % führt jedoch dazu, dass fast 90 % der Patienten möglicherweise eine „unnötige“ prophylaktische Chemotherapie mit toxischen Nebenwirkungen erhalten. Der Bedarf an besseren Schichtungsinstrumenten liegt auf der Hand. Eine auf Daten aus der GOYA-Studie veröffentlichte Studie hat COO in das CNS-IPI integriert und eine erhöhte Sensitivität mit einem Zwei-Jahres-Rückfallrisiko von 15,2 % in der Hochrisikogruppe gefunden11.

Double-Hit-/Triple-Hit-Lymphome Ein Double-Hit (DHL) liegt bei etwa 5-10 % der neu diagnostizierten DLBCL-Patienten mit Umlagerungen der Proto-Onkogene MYC und BCL2 und/oder BCL6 vor. Eine größere Gruppe neu diagnostizierter DLBCL-Patienten (30–40 %) sind MYC/BCL2-Co-Expressoren (double expressors, DEL)12. Patienten mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Transformation haben bekanntermaßen ein schlechteres OS mit einem schlechteren Ansprechen auf die Standardbehandlung mit R-CHOP13. In Bezug auf das Risiko eines ZNS-Rezidivs zeigte eine Studie zu DHL ein erhöhtes Risiko eines ZNS-Rezidivs mit einer HR von 2,14 über einen Nachbeobachtungszeitraum von drei Jahren14. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren, aber kleineren Studien überein15 16.

Eine andere Studie ergab, dass DEL allein ein unabhängiges Risiko für einen ZNS-Rückfall darstellt. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse einschließlich COO (IHC), IPI-Gruppe und MYC/BCL2 (IHC), nur IPI (HR 2,18, P=0,02) und MYC+BCL2+ IHC (HR=3,76, P = 0,007) wurden mit einem erhöhten Risiko für einen ZNS-Rückfall in Verbindung gebracht.17 Andere konnten diese Assoziation jedoch nicht bestätigen.11

Ziele Das primäre Ziel dieser retrospektiven, registerbasierten Kohortenstudie ist es, den CNS-IPI zu validieren und zu evaluieren, ob die Hinzufügung von Biomarkern für Ursprungszellen (COO) und Double-Hit (DH) DLBCL die Vorhersage eines späteren ZNS-Rezidivs verbessert. Darüber hinaus werden wir den prädiktiven Wert des ZNS-IPI in Bezug auf Ausmaß und Lokalisation eines ZNS-Rezidivs untersuchen und die Korrelation zwischen ZNS-Rezidiv und primären extranodalen Manifestationen untersuchen. Schließlich zielen wir darauf ab, die Wirkung der Art und des Zeitpunkts der ZNS-Prophylaxe zu bewerten.

Perspektiven Die düstere Prognose eines ZNS-Rezidivs ist ein ungelöstes Problem für Patienten und Kliniker weltweit. Die Toxizität der ZNS-Prophylaxe, die geringe Sensitivität und Spezifität des ZNS-IPI und die widersprüchlichen Ergebnisse aus klinischen Studien tragen zum fehlenden Konsens über die Verabreichung und Art der Prophylaxe bei. Der Bedarf an besseren Nachweisen für die klinische Praxis ist offensichtlich. Trotz der inhärenten Einschränkungen einer retrospektiven Studie wird erwartet, dass reale Daten aus einer großen populationsbasierten Kohorte unter Verwendung der LYFO- und PatoBank-Datenbanken die prognostische Wirkung von Biomarkern sowie die bestmögliche klinische Praxis weiter verdeutlichen.

Methoden

Studiendesign Eine retrospektive multizentrische Kohortenstudie mit Datenerhebung aus allen fünf dänischen Regionen (Hauptstadtregion, Region Seeland, Süddänemark, Mitteljütland und Nordjütland) durch lokale Forscher.

Aus der dänischen landesweiten Lymphom-Datenbank LYFO werden Daten zu allen Patienten mit DLBCL gesammelt, die ab dem 1.1.2014 diagnostiziert wurden bis 1.1.2021. Dies wird zu einer geschätzten Gesamtzahl von 2969 Patienten führen, was einer Inzidenz von 424 Fällen pro Jahr entspricht. Bei Patienten mit ZNS-Rezidiv wird eine Überprüfung der Krankenakte durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf der Stelle des Rezidivs und der Art der Prophylaxe (falls verabreicht) liegt.

Darüber hinaus wird eine Zusammenführung von Daten aus dem dänischen Pathologieregister Informationen zu durchgeführten ICH- und FISH-Analysen liefern.

Datenerhebung Daten werden von den Datenerfassern in RedCap registriert. RedCap ist eine elektronische, sichere Datenerfassungsplattform, die von der dänischen Datenschutzbehörde zum Speichern sensibler Patienteninformationen zugelassen wurde. Die lokalen/regionalen Datensammler greifen auf einen Ordner in RedCap mit CPR-Nummern von Patienten allein in ihrer eigenen Abteilung oder Region zu, und die CRFs werden direkt in RedCap ausgefüllt. Der Zugang zu den Krankenakten wird von den Abteilungsleitern an den verschiedenen Standorten der Datenerhebung gewährt.

Statistik Das primäre Ergebnis wird anhand von Überlebensstatistiken analysiert. Kaplan-Meier-Kurven werden zur Beschreibung der Zeit bis zum ZNS-Rezidiv und des Risikos eines ZNS-Rezidivs verwendet. Cox-Proportional-Hazard-Modelle werden verwendet, um den prognostischen Wert von CNS-IPI, COO und DH zu bewerten, angepasst an andere Maße.

Sekundäre Endpunkte bestehen hauptsächlich aus Subgruppenanalysen und werden mit ähnlichen Methoden wie der primäre Endpunkt analysiert. Das Gesamtüberleben wird mithilfe von Kaplan-Meier-Statistiken und Cox-proportionalen Hazard-Modellen analysiert.

Darüber hinaus wird eine deskriptive Statistik zur Beschreibung der Studienpopulation durchgeführt.

Statistische Berechnungen werden mit SAS, R oder ähnlichem durchgeführt. Ergebnisse für primäre und sekundäre Endpunkte werden mit 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt. Alle P-Werte sind zweiseitig und p-Werte unter 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.

Ethik Die Studie wurde von der regionalen Datenschutzbehörde und den dänischen Behörden für Patientensicherheit genehmigt. Der Zugriff auf die Daten in der PatoBank wurde zusätzlich von der nationalen Datenschutzbehörde genehmigt. Die Studie erfordert keinen direkten Patientenkontakt, daher ist eine Genehmigung durch die regionale Ethikkommission nicht erforderlich.

Diese Studie ist retrospektiv und kann daher keinen Behandlungsverlauf oder Ergebnis beeinflussen.

Referenzliste

1. El-Galaly, T. C. et al. Die Anzahl der durch PET/CT-Scan beurteilten extranodalen Stellen ist ein aussagekräftiger Prädiktor für einen ZNS-Rückfall bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom: Eine internationale multizentrische Studie mit 1532 Patienten, die mit Chemoimmuntherapie behandelt wurden. EUR. J. Cancer 75, 195-203 (2017).
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